АМІНОГЛІКОЗИДИ: КЛАСИФІКАЦІЯ, ЕФЕКТИ, ПОКАЗАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ - ЛІКИ - 2025

У Аміноглікозид представляють собою групу антибіотиків один і ті ж хімічні і фармакологічні властивості. Вони мають бактерицидну дію проти аеробних грамнегативних бактерій (бактерій, які забарвлюють блідо-рожевий, а не темно-синій або фіолетовий кольори з плямами Грама).

Першим виявленим аміноглікозидом був стрептоміцин у 1943 р. Пізніше тобраміцин та гентаміцин виявились ефективними антиграм-негативними антибіотиками. У 1970-х (1970 рр.) Були розроблені напівсинтетичні аміноглікозиди, такі як амікацин, нетилміцин та дибекацин.

Хімічна структура антибіотика Стрептоміцин (Джерело: Edgar181 в англійській Вікіпедії через Wikimedia Commons)

Більшість членів цього сімейства мають у своїй структурі аміноциклітол (циклічний спирт з аміногрупою R-NH2), пов'язаний глікозидною зв’язкою з одним або кількома аміно-цукрами, тому вони є насправді аміноглікозидами-аміноциклітолами.

Ці антибіотики не абсорбуються перорально, тому їх вводять парентерально (внутрішньовенно, внутрішньом’язово або підшкірно) або застосовують місцево. Вони усуваються клубочковою фільтрацією без попереднього метаболізму.

Усі члени цієї родини виявляють певну ступінь нефротоксичності (токсини нирок) та / або ототоксичності (токсичні як для вуха, так і для вестибулярної системи, вони можуть викликати порушення слуху та балансу).

Зазвичай вони використовуються в поєднанні з деяким бета-лактамним (іншим сімейством антибіотиків), і їх використання, як правило, обмежується важкими інфекціями.

Ці антибіотики протипоказані пацієнтам, у яких розвинулися алергічні реакції на ці препарати. Хоча вони переходять у грудне молоко, оскільки не засвоюються кишковим (пероральним) шляхом, вони вважаються придатними для введення матері, якщо необхідно, під час лактації.

Його використання під час вагітності дозволено лише у випадках, коли клінічні переваги перевищують ризики (категорія ризику D).

Механізм дії

Всі аміноглікозиди інгібують синтез білка у сприйнятливих бактерій. Вони дотримуються 30S-одиниці бактеріальних рибосом і гальмують її функцію. На відміну від більшості антимікробних засобів, які інгібують синтез білка, які є бактеріостатичними, вони є бактерицидними.

"Бактеріостатичний" походить від префікса "бактер", що означає бактерії та "стазис", грецьке закінчення означає статичний, без змін. У медицині бактеріостатичні засоби застосовуються для зменшення метаболізму бактерій та зниження їх росту та розмноження.

Якщо бактеріостатичний засіб усунути шляхом розчинення, раніше пригнічені бактерії продовжать розвиватися. Бактерицидний засіб - це той, який здатний вбивати бактерії. Аміноглікозиди є бактерицидними.

Бактерицидна дія аміноглікозидів залежить від концентрації. Аміноглікозиди проникають у периплазматичний простір аеробних грамнегативних бактерій через водні канали, які називаються аквапоринами.

Транспорт через цитоплазматичну мембрану залежить від транспорту електронів і може бути пригнічений або заблокований анаеробіозом (відсутність кисню), кальцію, магнію, кислим pH або гіперосмолярністю.

Потрапивши всередину клітини, аміноглікозиди зв'язуються з полісомами (множинні рибосоми, що переводять ту саму мРНК) на субодиниці 30S. Вони перешкоджають синтезу білка, породжуючи збій читання і дострокове припинення процесу трансляції мРНК.

Це генерує дефектні білки, які при введенні в мембрану клітин змінюють її проникність, що згодом полегшить подальше введення цих антибіотиків. Пізніше спостерігаються витоки іонів, за якими слідують більші молекули, поки до загибелі бактерій білки не втрачаються.

Класифікація

Аміноглікозиди класифікують на дві великі групи залежно від того, чи мають вони аміноциклітол з аміноглікозидним компонентом або без нього: аміноглікозиди з аміноциклітолом та аміноциклітол без аміноглікозиду.

У першій групі - це ті, які містять аміноциклітол з аміноглікозидним компонентом, є дві підгрупи. Ці підгрупи утворені різними компонентами аміноциклітолу: стрептидином та дезоксистрептамином.

Хімічна структура аміноглікозиду Амікацин (Джерело: Brenton via Wikimedia Commons)

Таким чином, існує підгрупа з аміноциклітолом стрептидином та ще одна з аміноциклітоном дезоксистрептамін. Найважливіші аміноглікозиди в кожній групі показані нижче.

Аміноглікозид з аміноциклітом

Аміноциклітол Стрептидин: Стрептоміцин

Аміноциклітол дезоксистрептамін: до цієї групи належать сім'ї Канаміцин, Гентаміцин та інші.

Сім'я канаміцину:

- Канаміцин

- Амікацин

- Тобраміцин

- Дибекацин

Сім'я гентаміцину:

- Гентаміцин

- Сизоміцин

- Нетилміцин

- Ісепаміцин

Інші:

- Неоміцин

- Паромоміцин

Аміноциклітол без аміноглікозиду: Спектиноміцин

Хімічна структура аміноглікозиду неоміцину (Джерело: Ayacop via Wikimedia Commons)

Побічні ефекти

Всі аміноглікозиди потенційно токсичні для ниркової системи, слухової системи та вестибулярної системи. Ці токсичні ефекти можуть бути оборотними або незворотними. Ці несприятливі вторинні наслідки ускладнюють введення та використання цих антибіотиків.

Коли необхідно поставляти аміноглікозид протягом тривалого періоду та у великих дозах, необхідно стежити за слуховою, вестибулярною та нирковою функцією, оскільки ці пошкодження є оборотними на початкових стадіях.

- ототоксичність

При введенні аміноглікозидів може виникнути дисфункція як слухової, так і вестибулярної системи. Ці препарати накопичуються та концентруються у перилімфі та ендолімфі внутрішнього вуха, особливо при застосуванні високих доз.

Дифузія цих вушних рідин назад у плазму відбувається дуже повільно, а період напіввиведення аміноглікозидів у вусі у 5 - 6 разів довший, ніж у плазмі крові. Ототоксичність частіше зустрічається у тих пацієнтів, які мають стійко високі концентрації в плазмі.

При низьких дозах спостерігається пошкодження сенсорних клітин вестибулярного органу та сліпої кишки, що впливають на кінці (стереокілія) клітин волосся. При більш високих дозах базальне ураження спостерігається в цих клітинах, аж до генерування руйнування сенсорних клітин.

При руйнуванні сенсорних клітин ефект незворотній і, отже, відбуваються постійні втрати слуху. Оскільки кохлеарні сенсорні клітини з віком втрачаються, пацієнти літнього віку більш схильні до ототоксичності при застосуванні цих антибіотиків.

Такі препарати, як фуросемід або етакринова кислота підсилюють ототоксичний ефект аміноглікозидів. Обидва препарати - це петльові діуретики (збільшують виділення сечі), що застосовуються для лікування високого артеріального тиску та набряків.

Незважаючи на те, що всі аміноглікозиди можуть впливати як на кохлеарну, так і на вестибулярну функції, існує очевидна переважна токсичність.

Таким чином, стрептоміцин та гентаміцин переважно впливають на вестибулярну систему, тоді як амікацин, канаміцин та неоміцин впливають насамперед на слухову функцію, а тобраміцин впливає на обидві функції однаково.

Симптоми кохлеарної ототоксичності

В якості першого симптому ототоксичності зазвичай зустрічається високочастотний шум у вухах (шипіння або гудіння, не пов'язане з звуком, що надходить ззовні). Якщо лікування не буде припинено, через кілька днів шкода буде постійною.

Шум у вухах може тривати до двох тижнів, і оскільки сприйняття високочастотних звуків спочатку втрачається, пацієнт спочатку не знає про втрату слуху. Якщо лікування буде продовжено в цих умовах, втрата слуху прогресує до розвитку мовних проблем.

Симптоми ветобулярної ототоксичності

Спочатку з’являється головний біль середньої інтенсивності. Потім з’являються проблеми з блювотою, нудотою та постуральним балансом, які можуть зберігатися протягом одного-двох тижнів. Найпомітнішими симптомами є вертиго у вертикальному положенні, з труднощами сидіти чи стоячи без зорових підказів.

Гострі симптоми різко стихають і замінюються проявами хронічного лабіринтиту протягом приблизно двох місяців. Прогресивно відбувається компенсація, і тоді з’являються лише симптоми при закритті очей. Відновлення після цієї фази вимагає від 12 до 18 місяців.

Більшість із цих пацієнтів залишаються певним ступенем постійних залишкових ушкоджень. Оскільки не існує специфічного лікування вестибулярного ураження, призупинення дії аміноглікозиду при перших клінічних проявах є єдиним ефективним заходом уникнення постійних травм.

- Нефротоксичність

Приблизно у 8 до 25% пацієнтів, які протягом декількох днів отримують лікування аміноглікозидом, спостерігається деяке оборотне порушення функції нирок. Ця токсичність є результатом накопичення, концентрації та утримання аміноглікозидів у клітинах проксимальної канальця нирок.

Отже, структура та функція проксимальної канальця змінюються. Помірна протеїнурія та гіалінові закиди спочатку з’являються у сечі. Через декілька днів з’являється зменшення об’єму клубочкової фільтрації при незначному збільшенні значень креатиніну в плазмі.

Ниркові зміни часто оборотні, оскільки проксимальний канал має здатність до регенерації. Ниркова токсичність залежить від загальної кількості доставленої кількості і залежить від використовуваного аміноглікозиду.

Неоміцин є одним з аміноглікозидів, що виявляє більшу ниркову токсичність, оскільки він зосереджений у нирковій корі у значно більших кількостях, ніж інші аміноглікозиди.

- Нейротоксичність та інші токсичні ефекти

Описані інші менш часті токсичні ефекти, серед них нервово-м’язова блокада, яка може викликати проблеми з диханням та / або параліч у деяких м’язах. Зміни функції зорового нерва з появою скотоми, які є тимчасовими ділянками сліпоти та периферичними невритами.

Аміноглікозидна стійкість

Стійкість мікроорганізмів до аміноглікозидів може бути обумовлена ​​будь-якою з наступних причин: 1) Бактеріальні мембрани непроникні до цих антибіотиків 2) рибосоми цих бактерій мають низьку спорідненість до антибіотика 3) бактерії синтезують ферменти, які вони інактивують аміноглікозид.

Перші дві причини пояснюють природну стійкість до аміноглікозидів. З іншого боку, інактивація ферментів пояснює набуту стійкість, яку клінічно описали із застосуванням аміноглікозидів.

Гени синтезу цих ферментів передаються через плазміди. Плазміди - це кругові структури екстрахромосомної ДНК. Ці плазміди широко поширені в природі, але особливо в бактеріях навколо лікарняних середовищ.

Плазміди кодують багато ферментів і ці інактивують аміноглікозиди. Оскільки ферменти, які інактивують кожен аміноглікозид, різні, стійкість до одного не обов'язково призводить до резистентності для іншого.

Однак, хоча це стосується стрептоміцину та гентаміцину, у разі резистентності до гентаміцину (оскільки фермент, який його викликає, є біфункціональним), стійкість до тобраміцину, амікацину, канаміцину та нетилміцину буде одночасно.

Показання

Хоча розроблено менш токсичні антибіотики, використання аміноглікозидів продовжує залишатися важливим інструментом боротьби з важкими інфекціями, спричиненими ентерококами або стрептококами.

Гентаміцин, амікацин, тобраміцин та нетилміцин мають широкий спектр проти грамнегативних аеробних бактерій. Канаміцин і стрептоміцин мають більш вузький спектр, і його не слід застосовувати для синьогнійної палички або Serratia spp.

Гентаміцин застосовується разом з пеніциліном або ванкоміцином для стрептококів та ентерококів. Тобраміцин використовується для синьогнійної палички та деяких видів протею. При нозокоміальних інфекціях (госпітальних інфекціях) застосовують амікацин та нетилміцин.

Хоча вищесказане є найбільш частими показаннями до аміноглікозидів, раціональне використання цих антибіотиків повинно ґрунтуватися на культурі та антибіограмі збудника.

Протипоказання

Аміноглікозиди протипоказані пацієнтам з алергічними реакціями на ці антибіотики. Їх не слід застосовувати у випадках захворювань, спричинених стійкими мікробами. Їх не слід застосовувати під час вагітності, якщо існує менш токсичних альтернатив.

Існують відносні протипоказання у пацієнтів із захворюваннями нирок та / або проблемами зі слухом.

Список літератури

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Аміноглікозиди. EMC-Договір про медицину, 11 (1), 1-4.
2. Учасник-Мангоні, Е., Грамматикос, А., Утілі, Р. і Фалагас, ME (2009). Чи потрібні нам ще аміноглікозиди? Міжнародний журнал протимікробних препаратів, 33 (3), 201-205.
3. Гудман і Гілман, А. (2001). Фармакологічна основа терапевтичних засобів. Десяте видання. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Аміноглікозиди: перспективи механізмів дії та стійкості та стратегії протидії резистентності. Антимікробні засоби та хіміотерапія, 44 (12), 3249-3256.
5. Майєрс, Ф.Х., Явець, Е., Голдфін, А., Шауберт, Л. В. (1978). Огляд медичної фармакології. Медичні публікації Ланге
6. Palomino, J. and Pachon, J. (2003) Аміноглікозиди, інфекційні захворювання та клінічна мікробіологія 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Антибіотики у дорослих людей. Журнал наук про здоров'я в Пуерто-Рико, 23 (1).