АЛЕНДРОНОВА КИСЛОТА: ФОРМУЛА, СТРУКТУРА, ВЛАСТИВОСТІ ТА СФЕРИ ВИКОРИСТАННЯ - ХІМІЯ - 2025

Алендронової кислота являє собою органічне з'єднання , що належить до класифікації бісфосфонатів, у Зокрема , до другого покоління; Це ті, які містять атоми азоту. Ця сполука, як і решта бісфосфонатів, має високу структурну аналогію з неорганічним пірофосфатом (PPi).

Неорганічний пірофосфат є продуктом багатьох синтетичних реакцій в організмі. Він зберігається у багатьох тканинах організму, а його вбудовування в кістки регулює їх кальцифікацію та мінералізацію. Алендронова кислота, як і PPi, і бісфосфонати, має високу спорідненість до кристалів гідроксиапатиту в кістці.

З цієї причини він призначений як препарат для лікування тих же захворювань, у тому числі остеопорозу. На фармацевтичному ринку його отримують під торговою маркою Fosamax в його іонній формі (алендронат натрію тригідрат), окремо або в поєднанні з вітаміном D.

Переважаючими лікарськими формами є таблетки та таблетки з покриттям. Він синтезується нагріванням GABA (4-аміномасляної кислоти) ортофосфорною кислотою (H ₃ PO ₃ ) в атмосфері інертного азоту. Потім додають трихлорид фосфору (PCl ₃ ).

Після етапів додавання води, знебарвлення розчину деревним вугіллям і розведення його в метанолі отримують тверду алендронову кислоту. Нарешті, кислоту нейтралізують NaOH з отриманням алендронату натрію.

Формула

Конденсована молекулярна формула алендронової кислоти - C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Однак єдиною інформацією, яка може бути витягнута з цього, є молекулярна маса сполуки та кількість ненасичених.

Молекулярна структура обов'язково необхідна для виявлення її фізичних та хімічних властивостей.

Будова

На верхньому зображенні зображена молекулярна структура алендронату. Червоні сфери відповідають атомам кисню, гірчиці - атомами фосфору, сірі - атомам вуглецю, білі - атомам водню, а синя - азоту.

Структура може бути прирівняна до зигзагоподібної літери T, її стеля є ключовим для того, чому з'єднання вважається бісфосфонатом. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) є аналогом молекулярної стелі T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ), з тією лише різницею, що центральний атом, який приєднується до фосфатних груп для Бісфосфонати - це бісфосфоновий вуглець.

У свою чергу, цей вуглець пов'язаний з гідроксильною групою (-OH). З цього вуглецю виходить алкільний ланцюг з трьох метиленових ланок (–CH2 ─ ), який закінчується аміногрупою ( ─ NH ₂ ).

Саме аміногрупа або будь-який заступник має атом азоту, який відповідає за цей бісфосфонат, що належить до другого або третього покоління.

В алендронаті всі кислі водень (Н ⁺ ) були віддані в середовище. Кожна фосфатна група вивільняє дві Н ⁺ , і оскільки існує дві групи, в цілому чотири Н ⁺ можуть вивільняти кислоту; Саме з цієї причини він має чотири константи кислоти (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ і pka ₄ ).

Молекулярний динамізм

Алкильний ланцюг здатний обертати свої єдині зв’язки, надаючи молекулі гнучкість і динамічність. Аміногрупа може робити те ж саме в меншій мірі. Однак фосфатні групи можуть обертати лише зв'язок P ─ C (як дві піраміди, що обертаються).

З іншого боку, ці "обертові піраміди" є акцепторами водневих зв'язків, і, коли вони взаємодіють з іншим видом або молекулярною поверхнею, яка забезпечує ці водневі речовини, вони сповільнюються і змушують алендронову кислоту міцно закріплюватися. Електростатичні взаємодії (спричинені, наприклад, іонами Са ²⁺ ) також мають цей ефект.

Тим часом решта Т продовжує рухатися. Аміногрупа, все ще вільна, взаємодіє із середовищем, яке її оточує.

Властивості

Алендронова кислота - це біла тверда речовина, яка плавиться при 234 ° C і потім розкладається при 235 ° C.

Він дуже погано розчинний у воді (1 мг / л) і має молекулярну масу приблизно 149 г / моль. Ця розчинність збільшується, якщо вона знаходиться в її іонній формі, алендронаті.

Це сполука з великим гідрофільним характером, тому нерозчинна в органічних розчинниках.

Програми

Він має застосування у фармацевтичній промисловості. Він продається під назвами Біносто (70 мг, шипучі таблетки) та Фосамакс (таблетки по 10 мг та таблетки 70 мг, що вводяться один раз на тиждень).

Як негормональний препарат, він допомагає боротися з остеопорозом у жінок в менопаузі. У чоловіків він діє на хворобу Педжета, гіпокальціємію, рак молочної залози, рак простати та інші захворювання, пов’язані з кістками. Це зменшує ризик можливих переломів, особливо стегон, зап'ястя та хребта.

Його висока селективність по відношенню до кісток дозволяє зменшити споживання його доз. З цієї причини пацієнтам навряд чи потрібно вживати таблетку щотижня.

Механізм дії

Алендронова кислота закріплена на поверхні кристалів гідроксиапатиту, що складають кістку. Група ─ OH з бісфосфоновим вуглецем сприяє взаємодії між кислотою та кальцієм. Це відбувається переважно в умовах ремоделювання кісток.

Оскільки кістки є не інертними та статичними структурами, а динамічними, це закріплення впливає на остеокластні клітини. Ці клітини здійснюють резорбцію кістки, тоді як остеобласти відповідають за її побудову.

Після того, як кислота прив’язана до гідроксиапатиту, верхня частина її структури, зокрема група -NH _2-, пригнічує активність ферменту фарнезилпірофосфат синтетази.

Цей фермент регулює шлях синтетичної мевалонової кислоти і тому безпосередньо впливає на біосинтез холестерину, інших стеролів та ізопреноїдних ліпідів.

Оскільки біосинтез ліпідів змінюється, пренілювання білка також гальмується, тому без вироблення необхідних ліпідних білків для відновлення функцій остеокластів вони закінчуються вмиранням (апоптоз остеокластів).

Як наслідок вищесказаного, остеокластична активність знижується, і остеобласти можуть працювати на побудову кістки, зміцнення її та збільшення її щільності.

Похідні алендронової кислоти

Для отримання похідного важливо модифікувати молекулярну структуру сполуки за допомогою ряду хімічних реакцій. Що стосується алендронової кислоти, єдиними можливими модифікаціями є групи –NH ₂ та –OH (бісфосфоновий вуглець).

Які модифікації? Все залежить від умов синтезу, наявності реагенту, масштабування, виходу та багатьох інших змінних.

Наприклад, один з водню можна замінити групою R ─ C = O, створюючи нові структурні, хімічні та фізичні властивості у похідних.

Однак метою таких похідних є не що інше, як отримання сполуки з кращою фармацевтичною активністю, яка, крім того, виявляє менше наслідків або небажаних побічних ефектів для тих, хто споживає препарат

Список літератури

1. Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Бісфосфонати: механізм дії та роль у клінічній практиці. Матеріали клініки Майо. Клініка Майо, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Синтез нових похідних (1-алканоїлокси-4-алканоїламинобутилидена) -1,1-бісфосфонової кислоти. Журнал органічної хімії Бейльштейна, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 червня 2005 р.). DrugBank. Отримано 31 березня 2018 року з: drugbank.ca.
4. Маршалл, Х. (31 травня 2017 р.). Алендронова кислота. Отримано 31 березня 2018 року з: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Алендронова кислота. Отримано 31 березня 2018 року з: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Вікіпедія. (28 березня 2018 р.). Алендронова кислота. Отримано 31 березня 2018 року з: en.wikipedia.org.