ДОМЕН SH2: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА ТА ФУНКЦІЇ - БІОЛОГІЯ

Домену SH2 (Src гомология 2) є високо консервативний домен білка в еволюції і в більш ніж 100 різних білків, найбільш відомим є SRC онкобелок, бере участь в процесі трансдукції сигналу в клітині.

Функція домену зв'язується з фосфорильованими тирозиновими послідовностями на білках-мішенях; Цей союз викликає ряд сигналів, які регулюють експресію генів. Цей домен також був знайдений в ферменті тирозин фосфатази.

Домени SH2, як правило, зустрічаються разом з іншими доменами, які були пов'язані зі шляхами передачі сигналу. Однією з найпоширеніших взаємодій є з'єднання з доменом SH2 та SH3, який, здається, бере участь у регулюванні взаємодії з послідовностями, багатими проліном.

Білки можуть містити один домен SH2 або більше ніж один, як це стосується білка GAP та субодиниці p85 фосфоінозитолу 3-кінази.

Домен SH2 широко вивчався фармацевтичною промисловістю з метою вироблення препаратів для боротьби з такими захворюваннями, як рак, алергія, аутоімунні захворювання, астма, СНІД, остеопороз.

характеристики

Домен SH2 складається з приблизно 100 амінокислот, з'єднаних з каталітичними доменами. Найбільш очевидний приклад - ферменти тирозинкінази, які відповідають за каталізацію перенесення фосфатної групи з АТФ до амінокислотних залишків тирозину.

Крім того, повідомлялося про домени SH2 у некаталітичних областях, таких як crk, grb2 / sem5 та nck.

Домени SH2 присутні у вищих еукаріотів, і було висловлено припущення, що вони також з'являються у дріжджах. Що стосується бактерій, у Escherichia coli повідомляється модуль, що нагадує домени SH2.

Білок src - це перша виявлена тирозинкіназа, яка при мутації, ймовірно, бере участь у регуляції діяльності кінази, а також у сприянні взаємодії цих білків з іншими компонентами всередині клітини.

Після виявлення доменів у scr-білку домен SH2 був ідентифікований у значній кількості дуже різноманітних білків, включаючи білкові тирозинкінази та фактори транскрипції.

Будова

Структуру домену SH2 було виявлено за допомогою таких методів, як рентгенівська дифракція, кристалографія та ЯМР (ядерно-магнітний резонанс), знаходження загальних закономірностей у вторинній структурі досліджуваних доменів SH2.

Домен SH2 має п'ять високозбережених мотивів. Родовий домен складається з основних β-листів з невеликими суміжними частинами антипаралельних β-листів, фланкованих двома спіралями α.

Залишки амінокислот на одній стороні листа і в N-кінцевій області αA беруть участь у координації зв'язування пептидів. Однак решта характеристик білків є досить різними між досліджуваними доменами.

У термінальній частині вуглецю залишок ізолейцину виявляється в третьому положенні і утворює гідрофобний кишеню на поверхні домену SH2.

Важливою характеристикою є існування двох регіонів, кожен з яких має певну функцію. Область між першою спіраллю α та β-листом є місцем розпізнавання фосфотирозину.

Аналогічно, область між β листа і спіралі α кінцевого вуглецю утворюють область, що відповідає за взаємодію з кінцевими залишками вуглецю фосфотирозину.

Особливості

Функцією домену SH2 є розпізнавання стану фосфорилювання в залишках амінокислот тирозину. Це явище має вирішальне значення при передачі сигналу, коли молекула, розташована поза клітиною, розпізнається рецептором на мембрані і обробляється всередині клітини.

Трандукція сигналу є надзвичайно важливою регуляторною подією, коли клітина реагує на зміни у своєму позаклітинному середовищі. Цей процес відбувається завдяки трансдукції зовнішніх сигналів, що містяться в певних молекулярних месенджерах через його мембрану.

Фосфорилювання тирозину призводить до послідовної активації взаємодій білок-білок, що призводить до зміни експресії генів або до зміни клітинної відповіді.

Білки, що містять домени SH2, беруть участь у регуляторних шляхах, пов'язаних з важливими клітинними процесами, такими як перебудова цитоскелетів, гомеостаз, імунна відповідь та розвиток.

Еволюція

Повідомлялося про наявність домену SH2 у примітивному одноклітинному організмі Monosiga brevicollis. Вважається, що цей домен розвивається як інваріантний блок сигналізації з початком фосфорилювання тирозину.

Припускається, що споконвічне розташування домену служило для спрямування кіназ до їх субстратів. Таким чином, зі збільшенням складності в організмах домени SH2 в процесі еволюції набували нових функцій, таких як аллостеричне регулювання каталітичного домену кіназ.

Клінічні наслідки

Х-пов'язана лімфопроліферативна

Деякі мутовані домени SH2 були ідентифіковані як викликаючі захворювання. Мутації домену SH2 в SAP викликають Х-зв'язане лімфопроліферативне захворювання, яке викликає високе підвищення чутливості до певних вірусів і, таким чином, неконтрольоване проліферацію В-клітин.

Поширення відбувається тому, що мутація доменів SH2 викликає збої в сигнальних шляхах між В-і Т-клітинами, що призводить до вірусних інфекцій та неконтрольованого росту клітин В. Це захворювання має високий рівень смертності.

Х-пов'язана агамаглобулінемія

Аналогічно, мутації стовбурів в домені SH2 протеїнкінази Брутона відповідають за стан, який називається агамаглобулінемія.

Цей стан пов'язаний з Х-хромосомою, характеризується нестачею В-клітин і різким зниженням концентрації імуноглобуліну.

Синдром Нунана

Нарешті, мутації в N-кінцевій ділянці домену SH2 в білковій тирозин-фосфатазі 2 є причиною синдрому Ноонана.

Для цієї патології в основному характерні захворювання серця, низький ріст через повільніші темпи росту, а також порушення обличчя та скелета. Крім того, стан може представляти розумову та психомоторну відсталість у чверті досліджуваних випадків.

Список літератури

Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Біохімія. Я перевернувся.
Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Домени SH2: модулятори активності нерецепторних тирозинкіназ. Сучасна думка з структурної біології, 19 (6), 643–649.
Курочкіна, Н. (Ред.). (2015). Домени Ш: Структура, механізми та застосування. Спрингер.
Сойєр, Техас (1998). Гомологія Src - 2 сфери: структура, механізми та виявлення наркотиків. Пептидна наука, 47 (3), 243–261.
Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 сигнальні білки. Сучасна думка в галузі генетики та розвитку, 4 (1), 25–30.

ДОМЕН SH2: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА ТА ФУНКЦІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025