ДИСТРОФІН: ХАРАКТЕРИСТИКИ, БУДОВА ТА ФУНКЦІЇ - БІОЛОГІЯ

Дистрофина є білок в формі стрижня або стрижня , пов'язаний з клітинної мембраною скелетних, гладких і серцевого м'яза, нервові клітини також присутні і інші органи людського тіла.

Він має функції, аналогічні функціям інших білків цитоскелету, і, як вважається, працює в першу чергу на стійкість мембранних м'язових волокон і зв'язування мембрани позаклітинної основи з внутрішньоклітинним цитоскелетом.

Молекулярна структура дистрофіну (Джерело: Норвуд, Флорида, Сазерленд-Сміт, AJ, Кейс, NH, Кендрік-Джонс, Дж. Дж.; Автор візуалізації: Користувач: Astrojan через Wikimedia Commons)

Він кодується на Х-хромосомі, в одному з найбільших генів, описаних для людини, деякі з мутацій яких причетні до патологій, пов’язаних із статевими хромосомами, наприклад, м’язової дистрофії Дюшенна (ДМД).

Ця патологія є другим найпоширенішим у світі спадковим розладом. Це вражає кожного з 3500 чоловіків і стає очевидним між 3 та 5 роками, коли прискорене витрачання м’язів, яке може скоротити тривалість життя до не більше 20 років.

Ген дистрофіну вперше був виділений у 1986 році та характеризувався використанням позиційного клонування, що означало великий прогрес для молекулярної генетики того часу.

характеристики

Дистрофін - це дуже різноманітний білок, який пов'язаний з плазматичною мембраною м'язових клітин (сарколема) та з клітинами інших клітин у різних системах організму.

Її різноманітність пояснюється процесами, пов’язаними з регуляцією експресії гена, який кодує його, який є одним з найбільших генів, описаних для людини. Це пояснюється тим, що він має понад 2,5 мільйона пар основ, що представляють близько 0,1% геному.

Цей ген експресується переважно в скелетних і серцевих м’язових клітинах, а також у мозку, хоча в значно меншій мірі. Він складається приблизно з 99% інтронів, а область кодування представлена лише 86 екзонами.

Виявлено три різних ізоформи цього білка, які походять від перекладу месенджерів, які транскрибуються з трьох різних промоторів: один, який знаходиться лише в кортикальних і гіпокампальних нейронах, інший в клітинах Пуркіньє (також у мозку) , а останній у м’язових клітинах (скелетних та серцевих).

Будова

Оскільки ген дистрофіну можна "зчитувати" з різних внутрішніх промоторів, існують різні ізоформи цього білка, які, звичайно, мають різний розмір. Виходячи з цього, структура «повної» та «короткої» ізоформи описана нижче.

"Цілі" або "повні" ізоформи

"Цілі" ізоформи дистрофіну - це стрижневі білки, які мають чотири основні домени (N-кінцевий, центральний домен, багатий цистеїном домен і С-кінцевий домен), які разом важать трохи більше 420 кДа і приблизно складають 3685 залишків амінокислот.

N-кінцевий домен схожий на α-актинін (білок, що зв'язує актин) і може містити між 232 і 240 амінокислотами, залежно від ізоформи. Основний або стрижневий домен складається з 25 спектриноподібних потрійних спіральних повторів і має близько 3000 амінокислотних залишків.

С-кінцева область центрального домену, яка складається з домену, багатого цистеїновими повторами, має близько 280 залишків і дуже схожа на мотив, що зв'язує кальцій, присутній у білках, таких як кальмодулін, α-актинінін та β -спектрина. С-кінцевий домен білка складається з 420 амінокислот.

"Короткі" ізоформи

Оскільки ген дистрофіну має щонайменше чотири внутрішніх промотори, можуть бути білки різної довжини, які відрізняються один від одного через відсутність будь-якого їх домену.

Кожен із внутрішніх промоторів має унікальний перший екзон, який розділяється на екзони 30, 45, 56 та 63, генеруючи продукти 260 кДа (Dp260), 140 кДа (Dp140), 116 кДа (Dp116) та 71 кДа (Dp71 ), які виражаються в різних областях тіла.

Dp260 виражається в сітківці і співіснує з "повноцінними" формами мозку та м'язів. Dp140 знаходиться в головному мозку, сітківці та нирках, тоді як Dp116 знаходиться лише в периферичних нервах у дорослих, а Dp71 - у більшості м’язових тканин.

Особливості

На думку різних авторів, дистрофін виконує різні функції, які не лише передбачають його участь як білка цитоскелету.

Стабільність мембрани

Основна функція дистрофіну, як молекули, пов'язаної з мембраною нервових і м’язових клітин, полягає у взаємодії щонайменше з шести різними інтегральними мембранними білками, за допомогою яких він зв'язується, утворюючи дистрофіно-глікопротеїнові комплекси.

Утворення цього комплексу породжує "міст" через мембрану м'язових клітин або сарколему і "гнучко" з'єднує базальну пластину позаклітинного матриксу з внутрішнім цитоскелетом.

Комплекс дистрофіну-глікопротеїну функціонує в стабілізації мембрани та в захисті м’язових волокон від некрозу або пошкоджень, спричинених скороченням, спричиненим тривалими періодами часу, що було продемонстровано за допомогою зворотної генетики.

Ця "стабілізація" часто розглядається як аналогічна тому, що подібний білок, відомий як спектрин, забезпечує клітини, такі як еритроцити, циркулюючі в крові, коли вони проходять через вузькі капіляри.

Переведення сигналу

Дистрофін, а точніше білковий комплекс, який він утворює з глікопротеїнами в мембрані, має не лише структурні функції, але також було зазначено, що він може мати деякі функції в сигналізації та зв'язку клітин.

Його розташування свідчить про те, що він може брати участь у передачі напруги від актинових ниток у саркометрі м'язових волокон через плазматичну мембрану до позаклітинного матриксу, оскільки це фізично пов'язане з цими нитками та з позаклітинним простором.

Дослідження інших функцій в трансдукції сигналу з'явилися в деяких дослідженнях, проведених із мутантами гена дистрофіну, в яких спостерігаються дефекти сигнальних каскадів, пов'язані з запрограмованою загибеллю клітин або захистом клітин.

Список літератури

Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Структурне та функціональне різноманіття дистрофіну. Природа Генетика, 3, 283-291.
Дудек, RW (1950). Гістологія високого виходу (2-е видання). Філадельфія, Пенсильванія: Ліппінкот Вільямс і Вілкінс.
Ервасті, Дж., Кемпбелл, К. (1993). Дистрофін та мембранний скелет. Сучасна думка з клітинної біології, 5, 85–87.
Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Дистрофін: білковий продукт локусу м'язової дистрофії Дюшенна. Клітка, 51, 919-928.
Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Цитоскелет стержневого цитоскелета дистрофінового білка прогнозує a. Стільникова, 53, 219-228.
Le, E., Winder, SJ та Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Більше, ніж сума його частин. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Дистрофін та пов'язані з дистрофіном білки: огляд досліджень білка та РНК. Нейромуск. Розбрат. , 3 (1), 5–21.
Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Дистрофін та мутації: один ген, кілька білків, кілька фенотипів. Ланцетська неврологія, 2, 731–740.
Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Механічна функція дистрофіну в м’язових клітинах. Журнал клітинної біології, 128 (3), 355-361.
Садулет-Пуччо, HM, & Kunkell, LM (1996). Дистрофін та його lsoforms. Патологія мозку, 6, 25–35.

ДИСТРОФІН: ХАРАКТЕРИСТИКИ, БУДОВА ТА ФУНКЦІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025