- Будова
- На генному рівні
- На рівні білка
- Механізм дії
- З'єднання приймачів типу I
- Рецептори II типу
- Функція
- Інгібітори
- Нефармакологічні "природні" інгібітори
- Список літератури
Фактор некрозу пухлини (ФНП), також відомий як кахектін, являє собою білки , природним чином виробляється в фагоцитах або макрофагах тіла людини та інших ссавців тварин. Це дуже важливий цитокін, який бере участь як у нормальних фізіологічних процесах, так і в різноманітних патологічних процесах організму.
Його відкриття датується трохи більше 100 років тому, коли В. Колі використовував сирі бактеріальні екстракти для лікування пухлин у різних пацієнтів і виявив, що ці екстракти мають здатність індукувати некроз цих пухлин, в той же час, що вони викликали системну запальну реакцію у пацієнтів.
Фактор некрозу пухлини миші альфа (Джерело: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) через Wikimedia Commons)
Основний «протизапальний» стимулятор, активований бактеріальними екстрактами, які використовував Колі, був визначений у 1975 році, коли було продемонстровано, що білковий фактор у сироватці крові лікуваних пацієнтів спричиняв лізис пухлини, звідки назва, що ідентифікує цю групу білки (TNF-α).
Приблизно через 10 років, у 1984 році, ген для "фактора некрозу пухлини" був виділений та охарактеризований, і в цю ж дату виділили та очистили ще один подібний білок у Т-лімфоцитах, який отримав назву "T альфа-лімфотоксин" ( TLα), який згодом був перейменований на фактор TNF-β.
В даний час визначено численні білки, схожі на спочатку описані TNF, які складають сімейство білків TNF (тип фактора некрозу пухлини) і які включають білки TNF-α, TNF-β, ліганд CD40 (CD40L ), ліганд Fas (FasL) та багато інших.
Будова
На генному рівні
Ген, що кодує протеїн TNF-α, знаходиться в хромосомі 6 (хромосома 17 у гризунів), і той, що кодує протеїн TNF-β, передує попередньому в обох випадках (людині та гризунах). Ці два гени знаходяться в одній копії і мають розмір приблизно 3 кб.
Зважаючи на той факт, що послідовність, що відповідає промоторній області гена TNF-α, має кілька сайтів зв'язування для фактора транскрипції, відомого як "ядерний фактор kappa B" (NF-κB), багато авторів вважають, що його експресія залежить від цього фактор.
Промоторная область гена TNF-β, з іншого боку, має зв'язуючу послідовність для іншого білка, відомого як "Група 1 з високою мобільністю" (HMG-1).
На рівні білка
Описано дві форми фактора некрозу пухлини-альфа, одна, яка пов'язана з мембраною (mTNF-α), а друга, яка завжди розчинна (sTNF-α). Фактор некрозу пухлин, бета, з іншого боку, існує лише у розчинній формі (sTNF-β).
У людини мембранна форма TNF-α складається з поліпептиду трохи більше 150 амінокислотних залишків, які пов'язані з "лідерною" послідовністю 76 додаткових амінокислот. Він має очевидну молекулярну масу близько 26 кДа.
Переміщення цього білка до мембрани відбувається під час його синтезу, і ця форма "перетворюється" у розчинну форму (17 кДа) ферментом, відомим як "фермент, що перетворює TNF-α", здатний перетворювати mTNF-α в sTNF -α.
Механізм дії
Білки, що належать до групи факторів некрозу пухлини (ФНП), виконують свої функції переважно завдяки їх асоціації зі специфічними рецепторами в клітинах людського організму та інших тварин.
Існує два типи рецепторів для білків ФНП на плазматичних мембранах більшості клітин в організмі, за винятком еритроцитів: рецептори I типу (TNFR-55) та рецептори II типу (TNFR-75).
Обидва типи рецепторів мають структурну гомологію щодо позаклітинного сайту зв'язування для білків TNF, а також зв'язуються з ними з рівноцінною спорідненістю. Тоді вони різняться між внутрішньоклітинними сигнальними шляхами, якими вони активуються, коли відбувся процес зв'язування ліганду-рецептора.
Загибель клітин або виживання, опосередковані білками TNF. Апоптотичний шлях показаний на лівій частині графіка, а шлях "виживання" праворуч (Джерело: Масмудур М. Рахман, Грант Макфадден / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) через Wikimedia Commons )
Взаємодія ліганду-рецептора TNF з будь-яким його рецептором сприяє зв'язуванню трьох рецепторів з розчинним TNF-α тримером (тримеризація рецепторів), і ця взаємодія запускає клітинні реакції, навіть коли зайнято лише 10% рецепторів. .
З'єднання приймачів типу I
Зв'язування рецепторів ліганду з рецепторами типу I служить "платформою набору" для інших сигнальних білків до цитозольних доменів рецепторів (внутрішня частина). Серед цих білків першим, хто "прийшов", є білок TRADD або білок зі смертним доменом, асоційований з рецептором TNFR-1 (протеїном смертного домену, пов'язаним з TNFR-1).
Сигнальний шлях TNFR1. Штрихові сірі лінії представляють кілька кроків.
Згодом рекрутуються три додаткові медіатори: білок 1, що взаємодіє з рецепторами (RIP1), білок домену смерті, пов'язаний з Fas (FADD), і фактор 2, пов'язаний з рецептором TNF (TRAF2, фактор 2, пов'язаний з рецептором TNF).
Рецептори II типу
Коли TNF зв'язується з рецепторами типу II, це призводить до прямого набору білка TRAF2, який, в свою чергу, рекрутує білок TRAF1. Ці білки активують білкові шляхи MAPK (активована мітогеном протеїнкіназа), які є дуже важливими з точки зору внутрішньоклітинної сигналізації у еукаріотів.
Багато сигнальних шляхів, які активуються після зв'язування факторів TNF зі своїми рецепторами, також пов'язані з активацією специфічних факторів транскрипції, які викликають загальні реакції, які були описані як біологічні "ефекти" протеїнів TNF. .
Функція
Протеїн TNF-α виробляється в основному макрофагами імунної системи, тоді як протеїн TNF-β виробляється лімфоцитами Т. Однак показано, що інші клітини в організмі також виробляють ці фактори, хоча в меншій мірі.
Фактор некрозу пухлин широко вивчений щодо його наслідків у нормальних фізіологічних процесах, а також при гострих та хронічних запальних патологічних процесах, при аутоімунних захворюваннях та запальних процесах, пов’язаних з різними видами раку.
Ці білки асоціюються з швидкою втратою ваги у пацієнтів з гострими бактеріальними інфекціями, раком та септичним «шоком».
Для фактора некрозу пухлини було описано три різні біологічні дії:
- цитотоксичність проти пухлинних клітин
- пригнічення ліпопротеїнової ліпази адипоцитів (ЛПЛ) та
- зниження потенціалу спокою мембрани міоцитів (м’язових клітин).
Мембранна форма TNF-α сприяє цитотоксичності і була причетна до паракринної діяльності ФНП у певних тканинах.
Коли сприймається такий стимул, як бактеріальний ендотоксин, ця форма протеолітично розщеплюється на коротший поліпептид (17 кДа), який може нековалентно асоціюватися з трьома іншими рівними поліпептидами і утворювати дзвіноподібний тример, що відповідає коротшій формі. активний ФНП у сироватці крові та інших рідинах організму.
Серед їх біологічних функцій протеїни TNF також можуть сприяти активації та міграції лімфоцитів і лейкоцитів, а також сприяють проліферації клітин, диференціації та апоптозу.
Інгібітори
Багато лікуючих лікарів призначають інгібітори протеїну TNF пацієнтам з аутоімунними захворюваннями (терапія анти-TNF). До таких речовин відносяться: інфліксимаб, етанерцепт, адалімумаб, голімумаб та пертол цертолізумаб.
Найпоширеніша форма використання - шляхом підшкірних ін’єкцій у стегна або живіт, і навіть практикується пряма венозна інфузія. Незважаючи на те, наскільки деякі з цих речовин можуть допомогти певним пацієнтам, є деякі негативні наслідки, пов’язані з їх вживанням, включаючи підвищений ризик зараження інфекціями, такими як туберкульоз або інші грибкові інфекції.
Нефармакологічні "природні" інгібітори
Деякі "вирізані" фрагменти мембранних рецепторів протеїнів TNF (тип I та II типу) також були відомі як протеїни, що зв'язують TNF (TNF-BP, протеїни, що зв'язують фактор некрозу пухлин), були виявлені в сечі пацієнти, які страждають на рак, СНІД або сепсис.
У деяких випадках ці фрагменти інгібують або нейтралізують активність білків TNF, оскільки вони перешкоджають взаємодії ліганду-рецептора.
Інші «природні» інгібітори білків ФНП були виявлені в деяких рослинних продуктах, отриманих з куркуми та граната, хоча дослідження щодо цього ще тривають.
Список літератури
- Бод, В., Карін, М. (2001). Передача сигналу фактором некрозу пухлини та його родичів. Тенденції клітинної біології, 11 (9), 372-377.
- Чу, WM (2013). Фактор некрозу пухлини. Ракові листи, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, Івашків, Л.Б. (2016). Біологія ФНП, патогенні механізми та нові терапевтичні стратегії. Природні огляди Ревматологія, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Інгібітори фактора некрозу пухлин - стан знань. Архів медичної науки: AMS, 10 (6), 1175.
- Трейсі, MD, KJ, і Cerami, Ph. D, A. (1994). Фактор некрозу пухлин: Плейотропний цитокін та терапевтична мішень. Щорічний огляд медицини, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Будова та функції фактора некрозу пухлини (ФНП) на поверхні клітини. У Підручнику з клітинної сигналізації (с. 265-275). Академічна преса.