ГЕПАРАН СУЛЬФАТ: ФУНКЦІЇ, СИНТЕЗ, ЗВ’ЯЗОК ІЗ ЗАХВОРЮВАННЯМИ - БІОЛОГІЯ - 2025

Гепарансульфат є позаклітинний матрикс протеогліканів. Крім того, він існує на клітинній поверхні різних клітин, включаючи шкірні фібробласти та стінку аорти. Гепарансульфат можна знайти у вільній формі або створивши різноманітні гепарансульфатні протеоглікани (HSPG).

Серед відомих ГСПГ є такі, що входять до складу клітинних мембран (синдекани), ті, які прикріплені до клітинної мембрани (гліпікани), і ті, що складають позаклітинний матрикс (перлекан, агрин та колаген XVIII).

Хімічна структура гепарансульфату: Джерело: Roland Mattern

Гепарансульфат, як і гепарин, є частиною сімейства глікозаміногліканів. Насправді вони структурно дуже схожі, але невеликі відмінності змушують їх виконувати різні функції.

Він складається з рясних одиниць D-глюкуронової кислоти з субодиницями N-ацетилглюкозаміну повторно та по черзі. Він також містить залишки D-глюкозаміну, які можна сульфатувати або ацетилювати.

Гепаран сульфат здатний дуже специфічно зв'язуватися з певними білками, їх англійською мовою називають HSBP за його абревіатурою (гепаран-сульфатно-зв'язуючі білки).

ХСБП - це неоднорідний набір білків, кожен з яких пов'язаний з різними фізіологічними процесами, такими як: імунна система, структурні білки позаклітинного матриксу, зчеплення клітин, морфогенез, ліпідний обмін або відновлення клітин.

У цьому сенсі можна згадати деякі структури, які зв'язуються з сульфатом гепарану: цитокіни, хемокіни, фактори згортання, фактори росту, доповнюють білки, колагенові волокна, вітронектин, фібронектин, трансмембранні рецептори (TLR4) або білки. адгезія клітин, серед інших.

Особливості

Гепарансульфат у позаклітинному матриксі здатний взаємодіяти з різними молекулами, такими як білки самого матриксу та фактори росту.

Кажуть, що гепарансульфат виступає як 1) вільний 2) або приєднується до HSBP в позаклітинному матриксі або на поверхні клітинних мембран, залежно від обставин та потреб.

Коли вона діє вільно, вона фрагментує прийняття розчинної форми. Гепаран сульфат корисний при запаленнях або при пошкодженні тканин, тому сприяє відновленню тканин у фізіологічних умовах.

На рівні дендритних клітин він здатний зв'язувати та активувати рецептори TLR4. Це запускає дендритну клітину дозрівати і виконувати її функції як антиген-презентуючої клітини.

Серцеві фібробласти також мають ці рецептори і на цьому рівні їх активація сприяє збільшенню інтерлейкіну -1ß (IL1-ß) та експресії рецепторів ICAM-1 та VCAM-1. Це свідчить про те, що він бере активну участь у відновленні серцевої тканини.

З іншого боку, гепарансульфат захищає цілісність судинного ендотелію. Серед найвизначніших дій цього рівня є: він регулює кількість ліпідів в ендотелії, зберігає фактори росту і бере участь у зв’язуванні ферменту супероксиддисмутази на ендотелій (антиоксидантну дію).

Всі ці функції запобігають екстравазації білка в позасудинний простір.

Синтез

Гепарансульфат синтезується більшістю клітин, особливо фібробластами.

Однак вважається, що ендотеліальні клітини судинної стінки відіграють фундаментальну роль у регуляції процесів згортання та тромботичних процесів.

Видно, що багато з його дій пов'язані з пригніченням агрегації тромбоцитів, активацією та розчиненням згустку шляхом активації плазміногену.

Тому вважається, що ці клітини синтезують щонайменше 5 типів сульфату гепарану, а деякі з них зв'язуються з певними факторами згортання. Серед ферментів, що беруть участь у синтезі сульфату гепарану, є глікозилтрансферази, сульфотрансферази та епімераза.

Гепаран сульфат і рак

І гепарансульфат, і гепарансульфат протеоглікани (HSPG) беруть участь у різних механізмах, які сприяють деяким онкогенним патологіям.

Крім того, було помічено, що спостерігається надмірна експресія HSPG в клітинах раку молочної залози, підшлункової залози або товстої кишки.

Серед факторів, які беруть участь, - порушення в біосинтезі сульфату гепарану та ХСГП, структурні зміни обох молекул, втручання у регуляцію апоптозу, стимуляція випадання імунної системи, посилений синтез гепаранази.

Розлади біосинтезу та структурні зміни

Вважається, що порушення біосинтезу сульфату гепарану або структурні зміни ХСПГ можуть впливати на розвиток і прогресування певних типів новоутворень і солідних пухлин.

Одним із механізмів онкогенної індукції є надсимуляція рецепторів фактора росту фібробластів модифікованим HSPG; таким чином збільшуючи мітотичну здатність та синтез ДНК ракових клітин (пухлинний ангіогенез).

Так само він діє на стимуляцію рецепторів фактора росту тромбоцитів, що мають подібні наслідки.

Регуляція апоптозу

Було встановлено, що гепарансульфат та ГСПГ також відіграють вирішальну роль у регуляції клітинного апоптозу, а також старіння клітин (старіння).

Ухилення імунної системи

Інший механізм - здатність пригнічувати клітинну відповідь, сприяючи прогресуванню пухлини через ухилення імунної системи.

Крім того, гепарансульфатні протеоглікани можуть слугувати біомаркерами наявності раку і, в свою чергу, можуть бути використані в якості мішені для імунотерапії специфічними антитілами або іншими лікарськими засобами.

Вони також впливають на вроджений імунітет, оскільки відомо, що NK-клітини активуються проти ракових клітин, коли вони зв'язуються з HSGP, шляхом розпізнавання ліганду природним цитотоксичним рецептором (NCR).

Однак ракові клітини сприяють збільшенню ферментів гепаранази, що призводить до зниження взаємодії рецепторів клітин NK-кілерів з HSGP (NCR-HSPG).

Підвищена диференціація клітин

Нарешті, структури гепарансульфату та модифікованої ХСПГ пов'язані зі станом клітинної диференціації. Відомо, що клітини, які перенапружують модифіковані молекули гепарансульфату, знижують здатність диференціюватися та збільшують здатність до проліферації.

Деградація гепарансульфату

Підвищений синтез певних ферментів, таких як гепаранази, металопротеїнази, а також дія реакційноздатних видів кисню та лейкоцитів, діють шляхом деградації як сульфату гепарану, так і HSPG.

Підвищений гепаран руйнує цілісність ендотелію і збільшує ймовірність метастазування раку.

Вірусний рецептор

Вважається, що пептидоглікан гепарану сульфату може бути залучений до зв’язування вірусу ВПЛ з клітинною поверхнею. Однак щодо цього існує ще багато суперечок.

У випадку з герпесвірусом картина набагато чіткіша. Герпесвірус має поверхневі білки, звані VP7 та VP8, які зв'язуються із залишками гепарансульфату на поверхні клітини. Згодом відбувається злиття.

З іншого боку, при інфекції денге прив'язку вірусу до клітини сприяє негативний заряд, який має гепарансульфат, який приваблює вірус.

Це використовується як ядрорецептор, полегшує наближення вірусу до клітинної поверхні, щоб згодом зв’язуватися з рецептором, який дозволяє вірусу потрапляти в клітину (ендоцитоз).

Аналогічний механізм виникає у випадку з респіраторно-синцитіальним вірусом, оскільки поверхневий білок G вірусу зв'язується з сульфатом гепарану, а потім зв'язується з рецептором хемокіну (CX3CR1). Так вірус вдається ввести клітину-хазяїна.

Гепаран сульфат та його зв’язок із хворобою Альцгеймера та Паркінсона

При дослідженні цих захворювань дослідники виявили, що відбувається внутрішньоклітинна деградація або зміна фібрил білка Тау, коли вони зв'язуються з пептидогліканами сульфату гепарану.

Механізм, схоже, на деградацію, спричинену пріонами. Це викликає нейродегенеративні розлади, які називаються тауопатіями та синуклеопатіями, такими як хвороба Альцгеймера, Піка, хвороба Паркінсона чи Хантінгтона.

Список літератури

1. Гепарансульфат. Вікіпедія, Вільна енциклопедія. 8 квітня 2019, 14:35 UTC. 5 серпня 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan Sulfate та Heparan Sulfate Proteoglycans при ініціації та прогресуванні раку. Передній ендокринол (Лозанна). 2018 рік; 9: 483. Доступно з: ncbi.nlm
3. Ковенський, Й. Гепаран сульфати: структурні дослідження та хімічні модифікації. 1992. Дисертація представлена ​​на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук з університету Буенос-Айреса. Доступний за адресою: цифрова бібліотека.
4. Гарсія Ф. Основи імунобіології. 1997. Перше видання. Національний автономний університет Мексики. Доступно за адресою: books.google.co.ve
5. "Тауопатія". Вікіпедія, Вільна енциклопедія. 7 листопада 2018, 09:37 UTC. 9 серпня 2019, 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Вірус денге: структура та вірусний цикл. Інфекція. 2011 р .; 15 (1): 33-43. Доступно за адресою: scielo.org
7. Гарсія А, Тірадо Р, Амбросіо Дж. Чи патогенез вірусу респіраторного синцитіалу людини є фактором ризику розвитку дитячої астми? Журнал медичного факультету УНАМ. 2018 рік; 61 (3): 17-30. Доступний за адресою: medigraphic.com