СТЕРОЇДНІ ГОРМОНИ: БУДОВА, СИНТЕЗ, МЕХАНІЗМ ДІЇ - БІОЛОГІЯ

У стероїдних гормонах є речовиною , що виробляється ендокринними залозами і скидаються безпосередньо в кровоносну потік, що призводить до тканин , де надають їх фізіологічні ефекти. Її родова назва походить від того, що в основній структурі воно має стероїдне ядро.

Холестерин - це попередник речовини, з якого синтезуються всі стероїдні гормони, які групуються в прогестагени (наприклад, прогестерон), естрогени (естрон), андрогени (тестостерон), глюкокортикоїди (кортизол), мінералокортикоїди (альдостерон) і вітамін D.

Порівняння структури стероїдного гормону (кортизолу) з молекулою тієї ж хімічної природи (вітамін D3) (Джерело: Оригінальним завантажувачем був Палладіус в англійській Вікіпедії. Via Wikimedia Commons)

Хоча різні стероїдні гормони мають між собою молекулярні відмінності, які є тим, що надає їм різні функціональні властивості, можна сказати, що вони мають загальну для них основну структуру, яка представлена циклопентанпергідрофенантреном з 17 атомів вуглецю.

Структура стероїдів

Стероїди - це органічні сполуки дуже різноманітного характеру, які мають спільне те, що можна вважати основним ядром, що складається з злиття трьох кілець із шести атомів вуглецю (циклогексани) та одного з п’яти атомів вуглецю (циклопентан).

Ця структура також відома як "циклопентанпергідрофенантрен". Оскільки кільця взаємопов’язані, загальна кількість атомів вуглецю, які складають, становить 17; однак більшість природних стероїдів мають метильні групи у вуглецях 13 та 10, які представляють собою вуглеці 18 та 19 відповідно.

Схема чотирикільцевої поліциклічної структури циклопентанпергідрофенантрену (Джерело: NEUROtiker через Wikimedia Commons)

Багато природних стероїдних сполук також мають одну або кілька груп з алкогольною функцією в кільцевій структурі, і тому їх називають стеролами. Серед них холестерин, який має алкогольну функцію на вуглеці 3, і бічний вуглеводневий ланцюг з 8 атомів вуглецю, приєднаний до вуглецю 17; атоми, які пронумеровані від 20 до 27.

Будова стероїду. Зображення змінено з MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Крім цих 17 вуглець, стероїдні гормони можуть мати у своєму складі 1, 2 або 4 більше цих атомів, для яких розпізнаються три типи стероїдів, а саме: C21, C19 і C18.

С21

C21, як прогестерон та кортикостероїди надниркових залоз (глюкокортикоїди та мінералокортикоїди), походять від "вагіна". Він має 21 атом вуглецю, тому що до 17 основного кільця додаються дві з метильних груп вуглецю 13 і 10, і два вуглецю бічного ланцюга, приєднаних до С17, який спочатку в холестерині становив 8 вуглець .

С19

C19 відповідають статевим гормонам з андрогенною активністю і походять від "андростану" (19 атомів вуглецю), що є структурою, яка залишається, коли вагін втрачає два вуглецю бічного ланцюга С17, який замінюється гідроксильним або кетонна група.

С18

С18-стероїди - це жіночі гормони або естрогени, які синтезуються в основному в жіночих статевих залозах і видатною характеристикою яких щодо інших двох типів стероїдів є відсутність метилу, присутнього в останньому, приєднаному до вуглецю в положенні 10.

Під час синтезу холестерину виробляються ферментативні модифікації, які змінюють кількість вуглецю та сприяють дегідрогенації та гідроксиляції конкретних вуглець структури.

Синтез

Клітини, що виробляють стероїдні гормони, розташовані переважно в корі надниркових залоз, де виробляються такі глюкокортикоїди, як кортизол, мінералокортикоїди, такі як альдостерон, і чоловічі статеві гормони, такі як дегідроепіандростерон та андростендіон.

Статеві статеві залози чоловіка відповідають за вироблення андрогенів, включаючи вже згадувані гормони та тестостерон, тоді як фолікули яєчників, які досягають дозрівання, виробляють прогестерон та естрогени.

Синтез усіх стероїдних гормонів починається з холестерину. Ця молекула може бути синтезована клітинами, які виробляють стероїдні гормони, але здебільшого ці клітини отримують з ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), присутніх у циркулюючій плазмі.

Синтез гормонів надниркових залоз (Джерело: Ендокринний лікар через Wikimedia Commons)

- Синтез на рівні кори надниркових залоз

У корі надниркових залоз виділяються три шари, відомі зовні як клубочкова, фашикулярна та ретикулярна зони відповідно.

У клубочку в основному синтезуються мінералокортикоїди (альдостерон), у фашикулярних глюкокортикоїдах, таких як кортикостерон та кортизол, а також у ретикулярних андрогенах, таких як дегідроепіандростерон та андростендіон.

Синтез глюкокортикоїдів

Перший етап синтезу відбувається в мітохондріях і складається з дії ферменту, який називається холестериновою десмолазою, що належить до надсімейства цитохрому Р450, а також відомого як "P450scc" або "CYP11A1", що сприяє виведенню 6 атоми вуглецю бічного ланцюга, приєднаного до С17.

Під дією десмолази холестерин (27 атомів вуглецю) перетворюється на прегненолон, який є сполукою з 21 атомом вуглецю і являє собою перший із стероїдів типу C21.

Прегненолон переміщується до гладкого ендоплазматичного ретикулуму, де під дією ферменту 3β-гідроксистероїддегідрогенази він зазнає дегідрування в гідроксилі спиртової групи вуглецю 3 і стає прогестероном.

Під дією 21β-гідроксилази, яку також називають "P450C21" або "CYP21A2", прогестерон гідроксилюється вуглецем 21 і перетворюється в 11-дезоксикортикостерон, який повертається в мітохондрії, і до якого фермент 11β-гідроксилаза (" P450C11 "або" CYP11B1 ") перетворюється на кортикостерон.

Інша лінія синтезу у фашикулярній зоні, яка закінчується не кортикостероном, а кортизолом, виникає, коли прегненолон або прогестерон гідроксилюють у положенні 17 за допомогою 17α-гідроксилази ("P450C17" або "CYP17") і перетворюють на 17-гідроксипрегнолон або 17-гідроксипрогестерон.

Той самий фермент, що вже згадувався, 3β-гідроксистероїддегідрогеназа, який перетворює прегненолон у прогестерон, також перетворює 17-гідроксипрегнолон у 17-гідроксипрогестерон.

Останній здійснюється послідовно двома останніми ферментами шляху, який виробляє кортикостерон (21β-гідроксилаза та 11β-гідроксилаза) до дезоксикортизолу та кортизолу відповідно.

Глюкокортикоїдні дії

Основними глюкокортикоїдами, що виробляються в зоні фашикулярної кори надниркових залоз, є кортикостерон та кортизол. Обидві речовини, але особливо кортизол, проявляють широкий спектр дій, які впливають на обмін речовин, кров, захист та реакції на загоєння ран, мінералізацію кісток, травний тракт, кровоносну систему та легені.

Що стосується метаболізму, кортизол стимулює ліполіз та вивільнення жирних кислот, які можуть бути використані в печінці для утворення кетонових тіл та білків низької щільності (ЛПНЩ); зменшує засвоєння глюкози та ліпогенез у жировій тканині та засвоєння та використання глюкози в м’язах.

Він також сприяє катаболізму білків на периферії: у сполучній тканині, м’язовій та кістковій матриці, тим самим вивільняючи амінокислоти, які можна використовувати в печінці для синтезу білків плазми та для глюконеогенезу. Він додатково стимулює всмоктування глюкози в кишечнику за рахунок збільшення виробництва транспортерів SGLT1.

Прискорене всмоктування глюкози в кишечнику, збільшення вироблення печінки та зменшення використання цього вуглеводу в м'язовій та жировій тканинах сприяють підвищенню рівня глюкози в плазмі.

Що стосується крові, кортизол сприяє процесу згортання, стимулює утворення нейтрофільних гранулоцитів та інгібує еозинофіли, базофіли, моноцити та лімфоцити Т. Також пригнічує вивільнення медіаторів запалення, таких як простагландини, інтерлейкіни, лімфокіни, гістамін і серотоніну.

Взагалі можна сказати, що глюкокортикоїди перешкоджають імунній відповіді, тому їх можна застосовувати терапевтично в тих випадках, коли ця реакція перебільшена або недоцільна, наприклад, у випадку аутоімунних захворювань або при трансплантації органів для зменшення неприйняття.

- синтез андрогенів

Синтез андрогенів на рівні кори надниркових залоз відбувається переважно на рівні ретикулярної зони та від 17-гідроксипрегнолону та 17-гідроксипрогестерону.

Той самий фермент 17α-гідроксилази, який виробляє дві згадані речовини, також має активність ліази 17,20, яка видаляє два вуглецю бічного ланцюга С17 і замінює їх на кетогрупу (= O).

Ця остання дія зменшує кількість вуглецю на два і виробляє стероїди типу C19. Якщо дія на 17-гідроксипрегненолон, результатом є дегідроепіандростерон; Якщо, навпаки, ураженою речовиною є гідроксипрогестерон, то продуктом буде андростендіон.

Обидві сполуки входять до складу так званих 17-кетостероїдів, оскільки вони мають кетонову групу при вуглеці 17.

3β-гідроксистероїддегідрогеназа також перетворює дегідроепіандростерон в андростендіон, але найпоширенішим є те, що перший перетворюється в дегідроепіандростеронсульфат сульфакіназою, присутній майже виключно в ретикулярній зоні.

Синтез мінералокортикоїдів (альдостерон)

У зони glomerularis не вистачає ферменту 17α-гідроксилази, і вона не може синтезувати 17-гідроксистероїдні попередники кортизолу та статевих гормонів. Він також не має 11β-гідроксилази, але в ній є фермент, який називається альдостеронова синтетаза, який може послідовно продукувати кортикостерон, 18-гідроксикортикостерон та мінералокортикоїдний альдостерон.

Дії мінералокортикоїдів

Найважливішим мінералокортикоїдом є альдостерон, який синтезується в зоні гломерулісу кори надниркових залоз, але глюкокортикоїди також проявляють мінералокортикоїдну активність.

Мінералокортикоїдна активність альдостерону розвивається на рівні канальцевого епітелію дистального нефрону, де він сприяє реабсорбції натрію (Na +) та секреції калію (К +), сприяючи тим самим збереженню рівнів цих іонів у рідини для тіла.

- Синтез чоловічих статевих стероїдів у яєчках

Синтез андрогенів яєчок відбувається на рівні клітин Лейдіга. Тестостерон - головний андрогенний гормон, що виробляється в яєчках. Його синтез передбачає початкову продукцію андростендіону, як описано раніше для синтезу андрогенів на рівні кори надниркових залоз.

Андростендіон перетворюється в тестостерон дією ферменту 17β-гідроксистероїддегідрогенази, який замінює кетонову групу на вуглеці 17 гідроксильною групою (ОН).

У деяких тканинах, які служать мішенню для тестостерону, він знижується на 5α-редуктазу до дигідротестостерону, з більшою андрогенною силою.

- Синтез жіночих статевих стероїдів в яєчниках

Цей синтез відбувається циклічно, супроводжуючи зміни, що відбуваються під час жіночого статевого циклу. Синтез відбувається у фолікулі, який дозріває протягом кожного циклу, щоб вивільнити яйцеклітину, а потім виробити відповідну жовтень тіла.

Естрогени синтезуються в зернистих клітинах зрілого фолікула. Зрілий фолікул має у своєму складі клітини, які виробляють андрогени, такі як андростендіон та тестостерон.

Ці гормони дифундують у сусідні клітини гранульози, у яких є фермент ароматаза, який перетворює їх на естрон (Е1) та 17β-естрадіол (Е2). І з того і іншого синтезується естріол.

Дії секс-стероїдів

Андрогени та естрогени виконують як основну функцію розвитку відповідно чоловічої та жіночої статей. Андрогени мають анаболічну дію, сприяючи синтезу структурних білків, тоді як естрогени сприяють процесу окостеніння.

Естрогени та прогестерон, що виділяються під час жіночого статевого циклу, покликані підготувати організм жінки до можливої вагітності в результаті запліднення зрілої яйцеклітини, що виділяється під час овуляції.

Механізм дії

Якщо вам потрібно оновити пам’ять про механізм дії гормонів, рекомендується переглянути наступне відео, перш ніж читати далі.

Механізм дії стероїдних гормонів у всіх них досить схожий. Що стосується ліпофільних сполук, вони без труднощів розчиняються в ліпідній мембрані і проникають в цитоплазму клітин-мішеней, які мають специфічні цитоплазматичні рецептори для гормону, на який вони повинні відповідати.

Після формування гормонально-рецепторного комплексу він перетинає ядерну мембрану і зв'язується в геномі способом транскрипційного фактора з елементом відповіді гормону (HRE) або геном первинної відповіді, який, в свою чергу натомість він може регулювати інші так звані гени вторинної відповіді.

Кінцевим результатом є сприяння транскрипції та синтезу месенджерних РНК, які переводяться в рибосоми грубого ендоплазматичного ретикулума, які в кінцевому підсумку синтезують білки, індуковані гормоном.

Альдостерон як приклад

Молекула альдостерону

Дія альдостерону проявляється в основному на рівні кінцевої частини дистальної трубки та в колекторах, де гормон сприяє реабсорбції Na + та секреції К +.

У просвітницькій мембрані головних трубчастих клітин цієї області є епітеліальні Na + канали та К + канали типу «РОМК» (нирково-зовнішній медуллярний калійний канал).

Базолатеральна мембрана має насоси Na + / K + АТФази, які постійно втягують Na + з клітини в базолатеральний інтерстиціальний простір і вводять K + у клітину. Ця активність утримує внутрішньоклітинну концентрацію Na + дуже низькою і сприяє створенню градієнта концентрації цього іона між просвітом канальця та клітиною.

Цей градієнт дозволяє Na + рухатися до клітини через епітеліальний канал, і оскільки Na + проходить поодинці, для кожного іона, який рухається, залишається некомпенсований негативний заряд, завдяки чому просвіт канальця стає негативним щодо інтерстицію. Тобто, трансепітеліальна різниця потенціалів створюється при негативному світлі.

Цей негативність світла сприяє виходу К +, який через більш високу концентрацію в клітині, а негативність світла виділяється у бік просвіту канальця, який остаточно виводиться. Саме ця реабсорбція Na + та секреція K + регулюються дією альдостерону.

Альдостерон, присутній у крові та звільнений із зони glomerularis у відповідь на дію ангіотензину II, або на гіперкаліємію, проникає в основні клітини та зв’язується зі своїм внутрішньоцитоплазматичним рецептором.

Цей комплекс досягає ядра і сприяє транскрипції генів, експресія яких закінчиться підвищенням синтезу та активності насосів Na + / K +, епітеліальних Na +-каналів та ROMK K + -каналів, а також інших білків. Відповідь, що матиме глобальний ефект, утримання Na + в організмі та посилення екскреції К із сечею.

Список літератури

Ganong WF: надниркова мозок та надниркова кора, 25-е видання. Нью-Йорк, освіта McGraw-Hill, 2016.
Guyton AC, Hall JE: Адренокортикальні гормони, у Підручнику медичної фізіології, 13-е видання, AC Guyton, JE Hall (ред.). Філадельфія, Elsevier Inc., 2016.
Lang F, Verrey F: Hormone, у Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31-е видання, RF Schmidt et al. (Eds). Гейдельберг, Springer Medizin Verlag, 2010.
Voigt K: Система ендокринів, У: Фізіологія, 6-е видання; R Klinke та ін (ред.). Штутгарт, Георг Тіє Верлаг, 2010.
Widmaier EP, Raph H and Strang KT: Жіноча репродуктивна фізіологія, в Фізіології людини Вандера: Механізми функціонування тіла, 13-е видання; EP Widmaier et al (ред.). Нью-Йорк, McGraw-Hill, 2014.

СТЕРОЇДНІ ГОРМОНИ: БУДОВА, СИНТЕЗ, МЕХАНІЗМ ДІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025