БАРБІТУРАТИ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, МЕХАНІЗМ ДІЇ ТА НАСЛІДКИ - АРТЕ - 2025

У барбітурати представляють собою групу лікарських засобів , отриманих з барбітурової кислоти. Ці препарати діють на центральну нервову систему як заспокійливі засоби і здатні викликати широкий спектр мозкових ефектів.

Дія барбітуратів на центральну нервову систему може спричинити від легкої седації до тотальної анестезії. Викликаний ефект багато в чому залежить від дози споживаного препарату.

Хоча основною дією барбітуратів є седативний засіб, ці препарати також використовуються як анксіолітики, снодійні та протисудомні засоби, оскільки вони здатні здійснювати такі ефекти на рівні мозку.

Так само барбітурати характеризуються тим, що викликають знеболюючу дію на організм, хоча такі ефекти, як правило, слабкі і не дуже постійні, тому їх зазвичай не використовують у лікувальних анестезіях.

В даний час існує суперечка щодо ролі барбітуратів як психотерапевтичних препаратів. Ці речовини мають високий потенціал до залежності, як фізичної, так і психологічної, і викликають велику кількість побічних ефектів.

Фактично, в останні роки барбітурати були витіснені при лікуванні таких станів, як тривожність і безсоння бензодіазепінами, оскільки останні є більш безпечними препаратами з більш високими показниками ефективності.

Історія

Барбітурати - це сімейство лікарських препаратів, які походять з барбітурової кислоти - речовини, вперше синтезованої в 1864 році німецьким хіміком Адольфом фон Байєром.

Синтез барбітурової кислоти здійснювався за рахунок поєднання сечовини (продукту, отриманого з тваринних відходів) та малонової кислоти (кислоти, отриманої з яблук). Через суміш цих двох речовин була отримана кислота, яку Бейєр та його співробітники назвали барбітуровою кислотою.

Молекула барбітурової кислоти. Джерело: Arrowmaster

За своїм походженням барбітурова кислота не була фармакологічно активною речовиною, тому її не застосовували як лікарський засіб. Однак після її появи велика кількість хіміків почала досліджувати найрізноманітніші похідні барбітурової кислоти.

Спочатку не було виявлено терапевтичної цінності похідних барбітурової кислоти, поки в 1903 році два німецькі хіміки, Еміль Фішер та Йозеф фон Мерінг, не виявили заспокійливих властивостей речовини. В результаті цього моменту речовина почала продаватися під назвою Veronal.

В даний час барбітурати продаються через пентотал, який використовується для індукції наркозу, і під назвою фенобарбітал як протисудомний препарат.

Однак обидва препарати сьогодні залишаються у вживанні через високу залежність, спричинену їх споживанням, та обмежений діапазон корисних ефектів, які мають барбітурати.

Механізм дії барбітуратів

Барбітурати - це жиророзчинні речовини, які легко розчиняються в жирі організму. Завдяки введенню в організм речовина потрапляє в кров.

Будучи психоактивною речовиною, барбітурати подорожують через кров до регіонів мозку. Вони легко перетинають гематоенцефалічний бар'єр і потрапляють у конкретні ділянки мозку.

На рівні мозку барбітурати характеризуються тим, що мають багаторазові дії на свою цільову клітину, тобто на нейрони.

Дія на GABA

По-перше, барбітурати виділяються для зв'язування з гамма-амінобутичним рецептором (GABA), головним гальмівним нейромедіатором в мозку. У поєднанні з цими рецепторами барбітурати виробляють приплив кальцію, який гіперполяризує нейрон і блокує нервовий імпульс.

У цьому сенсі барбітурати діють як неспецифічні депресанти центральної нервової системи, справляючи вплив як на досинаптичному, так і на постсинаптичному рівні.

В даний час специфічний сайт зв'язування барбітуратів з рецептором GABA не відомий. Однак, як відомо, він відрізняється від бензодіазепінів.

Флуамеценіл, конкурентний препарат-антагоніст бензодіазепінів, не має антагоністичної активності проти барбітуратів. Цей факт свідчить про те, що обидві речовини мають різні точки зв’язування.

З іншого боку, рентгенологічні дослідження, в яких GABA та мічені барбітуратом бензодіазепіни вводяться разом, показали, що останні посилюють зв'язування з рецептором GABA.

Останнє спостереження важливе, коли йдеться про обґрунтування значного збільшення токсичності, коли споживання барбітуратів поєднується з іншими психоактивними речовинами.

Дія на глутамат

Барбітурати також впливають на дію глутамату; вони зв'язуються з глутаметергічними рецепторами AMPA, NMDA та рецепторами каїнату.

Роль глутамату на рівні мозку антагоністична ролі ГАМК. Тобто, замість того, щоб гальмувати, воно збуджує роботу центральної нервової системи.

У цьому випадку барбітурати діють як антагоністи AMPA та рецепторів каїнату вибірково, тому вони також діють як депресивні речовини, знижуючи збудливість глутамату.

Структурна формула L-глутамату. Джерело: Jü

Натрієві натрієві канали сприяють деполяризації нейрона для генерування електричних імпульсів. Насправді, деякі дослідження показують, що активність барбітуратів пов'язана з цими каналами, викликаючи скорочення набагато вище тих, що вважаються терапевтичними.

Нарешті, слід зазначити, що барбітурати впливають на калієві канали з напругою, що впливають на повторну поляризацію нейрона. У цьому сенсі було помічено, що деякі барбітурати гальмують канали в дуже високих концентраціях, факт, що викликає збудження нейрона.

Цей фактор щодо активності барбітуратів міг би пояснити сильно судомний ефект, спричинений деякими з цих препаратів, наприклад, метогекситалом.

Ефекти редагувати

Барбітурати характеризуються представленням різних фармакологічних дій. Завдяки різним механізмам дії ці речовини не здійснюють жодної активності на рівні мозку.

Протиепілептичні препарати

З одного боку, барбітурати є протиепілептичними препаратами завдяки своїм протисудомним діям, які, здається, не відображають неспецифічну депресію, яку вони генерують у центральній нервовій системі.

Седативні засоби або анксіолітики

З іншого боку, хоча барбітуратам не вистачає знеболюючої активності, вони призводять до отримання речовин, які можна використовувати як заспокійливі засоби або анксіолітики. Хоча для лікування тривоги їх замінили бензодіазепіни, оскільки вони безпечніші та ефективніші.

У цьому сенсі барбітурати - це препарати, які в даний час показані для лікування гострих припадків внаслідок епілепсії, холери, еклампсії, менінгіту, правця та токсичних реакцій на місцеві анестетики та стрихнін.

Однак терапевтична придатність барбітуратів для лікування гострих припадків не поширюється на всі препарати цього типу, фенобарбітал є єдиним рекомендованим барбітуратом.

Інші

З іншого боку, слід зазначити, що барбітурати сьогодні використовуються для лікування інсультів і як протисудомний препарат у новонароджених, оскільки вони є ефективними ліками в таких випадках.

Насправді, всупереч тому, що відбувається з лікуванням тривожних розладів, коли бензодіазепіни залишили барбітурати поза вживанням, фенобарбітал є препаратом першого вибору серед неонатологів для протисудомних цілей, відвівши бензодіазепіни на друге місце.

Барбітуратна токсичність

Оцінка збитків внаслідок вживання наркотиків. Джерело: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Барбітурати - це препарати, які можуть бути токсичними через різні механізми. Основні з них:

Введена доза

Основний токсичний фактор барбітуратів полягає в кількості споживання.

Наприклад, у бутабарбіталі доза плазми 2-3 г / мл призводить до заспокоєння, дози плазми 25 викликає сонливість, а концентрація більше 30 г / мл може призвести до коми.

Однак надмірні дози барбітурату будь-якого типу призводять до коми та смерті у споживача.

Фармакокінетика

Барбітурати - високорозчинні в жирі препарати - факт, який може спричинити скупчення речовини в жировій тканині. Це може бути джерелом токсичності при мобілізації цих резервів.

Механізм дії

З токсикологічної точки зору, барбітурати генерують нейротоксичність завдяки збільшенню припливу кальцію в нейрон.

Барбітурати можуть діяти на мітохондрії нейронів, викликаючи гальмування, що призведе до зменшення синтезу АТФ.

Взаємодія

Нарешті, барбітурати є індукторами ферментів, тому вони є препаратами, що підвищують метаболізм таких препаратів, як деякі антагоністи гормональних засобів, антиритми, антибіотики, антикоагулянти, кумаринц, антидепресанти, антипсихотики, імунодепресанти, кортикостероїди та естрогени.

Барбітурати проти бензодіазепінів

Ландшафт барбітуратів як засобів фармакотерапії докорінно змінився з появою бензодіазепінів.

Насправді, до того як бензодіазепіни з'явилися як анксіолітичні препарати, барбітурати були основними препаратами для лікування тривожності та розладів сну.

Однак побічні ефекти, звикання та небезпека, пов’язана із споживанням барбітуратів, мотивували дослідження нових фармакологічних варіантів лікування цих типів станів.

У цьому сенсі бензодіазепіни нині набагато безпечніші, ефективніші та адекватніші препарати для лікування тривожних розладів. Так само бензодіазепіни в даний час застосовуються частіше для лікування порушень сну.

Основні відмінності двох препаратів полягають у наступному:

Механізм дії

Механізм дії барбітуратів характеризується їх зв'язуванням з рецепторами GABA, збільшенням внутрішньоклітинного надходження хлору, а також дією на глутамат, зниженням його активності.

Цей факт викликає заспокоєння, ейфорію та інші порушення настрою. Крім того, неспецифічна депресивна дія, що створюється барбітуратами, викликає пригнічення дихання, і якщо вживати високі дози, це може спричинити серцево-судинну депресію та смерть.

З іншого боку, механізм дії бензодіазепінів характеризується специфічним зв'язуванням з рецепторами GABA, генеруючи контрольований приплив хлору в нейрон та гіперполяризацією або гальмуванням нейронів.

Застосування бензодіазепінів у терапевтичних дозах також гальмує нейрони через невідомі механізми, не пов'язані з дією ГАМК. Основна дія цих речовин - седація та розслаблення скелетного м’яза.

Так само передозування бензодіазепіну спричиняє незначну гальмівну дію на центральну нервову систему, внаслідок чого отримують більш безпечні препарати.

Показання

В даний час барбітурати показані лише для лікування певних типів епілептичних припадків і як протисудомні препарати у новонароджених.

Бензодіазепіни - це препарати, показані для лікування тривоги та збудження, психосоматичних захворювань та делірію. Так само їх використовують як міорелаксанти та протисудомні та седативні препарати.

Побічні ефекти

Побічні ефекти, спричинені споживанням барбітуратів, як правило, широкі та серйозні. Ці ліки зазвичай викликають запаморочення, втрату свідомості, дизартрію, атаксію, парадоксальну стимуляцію через дезінбацію поведінки та депресію нервової системи, дихальної функції та серцево-судинної системи.

На відміну від цього, побічні ефекти бензодіазепінів більш обмежені та легкі. Ці препарати можуть спричинити запаморочення, втрату свідомості, атаксію, розлад поведінки та дерматит.

Толерантність та залежність

Споживання барбітуратів легко викликає толерантність та залежність. Це означає, що організм все частіше вимагає більш високих доз, щоб відчути бажані ефекти, і, згодом, вимагає споживання речовини, щоб нормально функціонувати (залежність).

Картина залежності від барбітуратів схожа на хронічний алкоголізм. Коли людина, залежна від барбітуратів, пригнічує споживання, вони зазвичай відчувають синдром відміни, який характеризується судомами, гіпертермією та маренням.

З іншого боку, бензодіазепіни викликають залежність лише в тому випадку, якщо вони споживаються хронічно та у великих дозах. Як і у випадку з барбітуратами, виведення бензодіазепінів може призвести до відміни, подібної до хронічного алкоголізму.

Взаємодія з наркотиками

Барбітурати взаємодіють з більш ніж 40 лікарськими препаратами через ферментативні зміни, які вони виробляють у печінці. Навпаки, бензодіазепіни відчувають лише сумарний ефект з алкоголем.

Список літератури

1. Asano T, Ogasawara N. Хлоридозалежна стимуляція зв'язування GABA та бензодіазепінових рецепторів барбітуратами. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Чанг, Сук Кю .; Гамільтон, Ендрю Д. (1988). "Молекулярне розпізнавання біологічно цікавих субстратів: синтез штучного рецептора для барбітуратів із використанням шести водневих зв'язків". Журнал Американського хімічного товариства. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (лютий 1965 р.) »Гіпералгезична дія барбітуратів у мишей». Британський журнал фармакології та хіміотерапії. 24 (1): 170–177.
4. Нейрологія для дітей - барбітурати ».Зархівано з оригіналу 16 червня 2008 р. Отримано 2008-06-02.
5. Вессе Д.Г. Ніколлз, WH Soine S. Duan та ін. до CM Anderson, BA Norquist. Барбітурати індукують мітохондріальну деполяризацію та потенціюють екситотоксичну загибель нейронів. журнал нейронауки, листопад 2002 р .; 22 (21): 9203-9209.
6. Тейхберг В.І., Тал Н., Гольдберг О. та Луїні А. (1984) Барбітурати, спирти та збуджуюча нейромедіація ЦНС: специфічний вплив на рецептори каїнату та кваскваляту. Брейн Рез., 291, 285-292.