ХВОРОБА КАНАВИ: СИМПТОМИ, ПРИЧИНИ, ЛІКУВАННЯ - НЕЙРОПСИХОЛОГІЯ - 2024

Canavan захворювання є рідкісним генетичним захворюванням , яке виникає з - за нервових клітин в головному мозку пошкоджені і не можуть спілкуватися один з одним . Ця хвороба є у будь-якому суспільстві та етнічній групі, хоча вона є набагато частішою у єврейського населення Ашкеназі та їхніх нащадків, де страждає 1 на 6 400-13 000 людей. Поширеність у світі невідома.

Це захворювання входить до групи лейкодистрофій. Ця категорія охоплює всі генетичні порушення, при яких мієлінова оболонка, яка оточує аксони нейронів, пошкоджена, а отже, між нейронами поганий зв’язок.

Найпоширеніша і, водночас, найсерйозніша форма цього захворювання - це новонароджена або інфантильна. Ця форма хвороби Канави вражає новонароджених дітей або в перші роки їх життя.

Діти, які страждають цим захворюванням, не представляють жодних проблем протягом перших місяців життя, але вони починають цвісти між 3 і 5 місяцями. Основні симптоми обумовлені дефіцитом розвитку, коли у дітей виникають рухові проблеми, які заважають їм обертатися, повертати голову або сидіти без будь-якої підтримки.

Інші поширені симптоми - м'язова слабкість (гіпотонія), порушення розвитку голови (макроцефалія) та дратівливість. У меншій мірі вони також можуть мати проблеми з їжею, судомами та проблемами зі сном.

Ще одна менш поширена форма - хвороба Канавана, яка починається в середньому дитинстві або підлітковому віці. Діти та підлітки з цим захворюванням мають проблеми з розвитком мови та руховими навичками, але ці проблеми часто настільки легкі, що їх не ідентифікують як симптоми хвороби Канавана.

Тривалість життя людей з хворобою Канавана дуже неоднорідна, помітно варіюється залежно від часу початку хвороби.

Діти, які страждають на неонатальну або інфантильну форму, зазвичай живуть лише кілька років, хоча деякі досягають підліткового віку і дуже мало до повноліття. У той час як ті, хто страждає на неповнолітню форму, мають нормальну тривалість життя.

Симптоми

Існує дві добре диференційовані форми хвороби Канавана: новонароджене або інфантильне настання та настання в середньому дитинстві чи підлітковому віці.

Народження новонароджених або немовлят

Симптоми новонародженої або дитячої хвороби Канавана дуже важкі, зазвичай не помічаються до віку 3-50 місяців і включають макроцефалію, втрату рухового контролю над головою та дефіцит розвитку. Дефіцит розвитку стає більш очевидним у міру дорослішання дитини.

Найбільш важкі симптоми - це симптоми, пов'язані з руховими проблемами, оскільки діти не можуть сидіти чи вставати без підтримки, ходити чи говорити. Коли вони дорослішають, гіпотонія може призвести до спастичності.

Хоча у них є всі ці рухові проблеми, вони можуть навчитися соціально взаємодіяти, посміхатися, вказувати на предмети …

Деякі діти також страждають від зорової атрофії, яка спричиняє проблеми зі зором, хоча вони все ще можуть ідентифікувати об'єкти візуально.

У міру наростання симптомів вони посилюються, викликаючи проблеми зі сном, судоми та проблеми з годуванням. Дитина стає повністю залежною, потребує допомоги для виконання будь-якого завдання.

Тривалість життя цих дітей досить коротка, більшість гине протягом декількох років, хоча деякі живуть до підліткового чи дорослого віку.

Середнє дитинство або юність

Хвороба канавана з настанням в середньому дитинстві або підлітковому віці легша, ніж попередня. Симптоми включають деякі труднощі у вербальному та руховому розвитку.

Хоча вони зазвичай настільки легкі, що їх не визначають як симптоми хвороби Канавана, це захворювання діагностується після проведення аналізу сечі, оскільки одним із маркерів є висока концентрація N-ацетил аспарагінової кислоти (NAA , за його абревіатурою англійською мовою) у сечі.

Причини

Ця хвороба викликана мутацією в гені під назвою ASPA. Цей ген - це те, що контролює фермент аспартоацилаза, який відповідає за деградацію молекул NAA.

Мутація гена ASPA змушує аспартоацилазу знижувати її ефективність, тому вона не погіршить достатньо молекул NAA і буде підвищена концентрація цієї речовини. Чим раніше відбувається ця мутація, тим гірші наслідки вона має.

Хоча функціонування молекул NAA не дуже добре вивчено, здається, що вони беруть участь у транспортуванні молекул води через нейрони і, надлишок цієї речовини, перешкоджає утворенню нового мієліну та руйнує існуючий. Це призводить до того, що зв’язки між нейронами не працюють належним чином і мозок не в змозі нормально розвиватися.

Крім того, це захворювання може успадковуватися аутосомно-рецесивно. Отже, якщо кожен член пари є носієм патогенного варіанту гена ASPA і вирішує народити дитину, вони, ймовірно,:

• У дитини захворювання в 25% випадків.
• Дитина є носієм у 50% випадків, але не має проблем.
• Дитина навіть не є 25% носієм.

Дуже важливо, щоб особи, що належать до групи ризику, у цьому випадку - нащадки євреїв Ашкеназі, пройшли генетичний аналіз, щоб перевірити, чи несуть вони ген ASPA до народження дитини.

Лікування

Лікування залежить від форми захворювання та симптомів, які представляє кожен індивід.

Лікування захворювання новонароджених або немовлят Канавана

В даний час не існує лікування ліків від хвороби канавана, тому доступні методи терапії зосереджені на покращенні якості життя пацієнта шляхом підтримки, живлення та зволоження, а також профілактики та лікування інфекцій.

Дітям рекомендується проводити фізіотерапевтичне лікування для поліпшення постави та рухових навичок, уникати та лікувати контрактури та проблеми з м’язами, наприклад, виразки тиску. Вони також можуть брати участь у терапевтичних та освітніх програмах для вдосконалення своїх навичок спілкування.

Лікування медикаментозними препаратами включає протиепілептичні препарати (AED), якщо у дитини є судоми, ацетазоламід ( ^{фірмова} назва Diamox ^® ) для зниження внутрішньочерепного тиску та ін'єкції ботулінічного токсину (Botox ^® ) для лікування спастичності, якщо він присутній.

Необхідно проводити спостереження кожні 6 місяців, щоб перевірити, в якому стані знаходиться дитина і як йде його розвиток.

Лікування хвороби Канави середнього дитинства або підліткового віку

Люди, які страждають на цю форму захворювання, відчувають набагато легші симптоми, тому їм зазвичай потрібна лише терапія для вдосконалення мови або спеціальних освітніх програм. Їм не потрібно ніяких ліків.

Рекомендується щорічний моніторинг стану дитини.

Нові методи лікування

Наразі ефективність інших методів терапії вивчається як на людях, так і на тваринах.

Людські дослідження

- Невірусний вектор

Ефективність генетичної трансплантації для мозку дітей із хворобою Канавана досліджується за допомогою невірусного вектора.

Перші результати показують, що цей вид трансплантації добре переноситься дітьми і викликає деякі біохімічні, рентгенологічні та метаболічні зміни, але вилікувати захворювання не корисно, тому тести все ще проводяться (Leone et al. 2000, Janson et до 2002 р.).

- Вектор VAAV2

McPhee та ін. (2006) проводять дослідження, в якому здоровий ген ASPA пересаджують у різні місця в організмі дітей, використовуючи AAV2 як вектор. В одному з тестів, в якому взяли участь 10 дітей-добровольців. У 3 з них трансплантат працював і нейтралізував їх антитіла, але ніхто з дітей не покращився.

- цитрат літію

Цитрат літію може знизити рівень концентрації NAA в мозку, через що Assadi et al. (2010) вирішили провести експеримент, під час якого вони вводили цитрат літію 6 людям із хворобою канавана протягом 60 днів.

Рівень концентрації НАА був виявлений у базальних гангліях та білій речовині лобової частки, хоча клінічних поліпшень не виявлено.

- Тріацетат гліцерину

Нестача ферментів аспартаацилази призводить до низького рівня ацетату в мозку, тому Махаварао та його команда (2009) вирішили дати трицетату гліцерину двом пацієнтам із хворобою Канавала, щоб підвищити рівень ацетату і побачити, чи збільшився він також рівень аспартоацилази.

З'єднання добре переносилося пацієнтами, хоча клінічних поліпшень не виявлено. В даний час вони проводять випробування, в яких вводиться більша кількість триацетату гліцерину.

Дослідження на тваринах

Одним із способів створення моделей тварин, що представляють собою хворобу, є створення вибитих тварин. Ці тварини, як правило, миші, генетично модифіковані для видалення або зміни гена, який змінюється при захворюванні. У цьому випадку модифікованим геном є ген ASPA.

Моделі тварин використовуються для кращого розуміння захворювання, вивчення його біологічного кореляту та перевірки ефективності нових методів лікування.

Matalon та ін. (2003) використовували нокаутованих мишей для перевірки ефективності генної терапії AAV2 як вектора. Вони виявили, що поліпшення мієлінових оболонок відбулося, але лише в деяких частинах, а не в усьому мозку.

Команда Surendran у співпраці з корпорацією Genzyme (2004) протестували лікування трансплантації стовбурових клітин. Вони виявили, що вироблені нові олігодендроцити, але їх недостатньо для відновлення всіх мієлінових оболонок.

Інша команда випробувала терапію, яка полягала в заміні непрацюючих ферментів аспартофоциклази на нові, які були введені в очеревину вибитих мишей.

Короткострокові результати показали, що ферменти змогли пройти гематоенцефалічний бар'єр (досягнувши своєї мети) та змогли значно знизити рівень НАА в мозку. Хоча ці результати є багатообіцяючими, для підтвердження довгострокових наслідків необхідно довгострокове дослідження (Zano et al., 2011).

Діагноз

Перші ознаки, які попереджають лікарів про те, що щось не так, - це фізичні, особливо гіпотонія та макроцефалія.

Зазвичай, якщо ці ознаки спостерігаються, у дитини зазвичай проводять нейровізуальне дослідження, щоб перевірити наявність ознак лейкодистрофії, наприклад, нижчої щільності білої речовини. Примітно, що цей тест є менш ефективним у дітей з хворобою Канавана, яка починається в середньому дитинстві або підлітковому віці.

Після того, як у дитини виявлено лейкодистрофію, проводяться більш конкретні тести, щоб виключити інші захворювання, до них належать:

• Перевірте рівні NAA за допомогою:
  • Аналіз сечі.
  • Аналіз навколоплідних вод (якщо дитина ще не народилася).
• Перевірте активність ферментів аспартату ациклази :
  • Культури клітин шкіри для перевірки рівня фібробластів (хоча цей тест недостовірний).
  • Рівень цього ферменту в лейкоцитах і тромбоцитах.
  • Амніоцити (клітина плода), якщо дитина ще не народилася.

Останнім кроком для підтвердження захворювання було б проведення генетичного дослідження наступним чином:

1. Перевіряється наявність деяких патогенних варіантів гена ASPA (найбільш відомими є p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter та p.Ala305Glu).
2. Якщо присутній лише один із цих варіантів або його немає, проводиться аналіз послідовності.
3. Якщо в аналізі послідовності не знайдено лише одного варіанту або жодного, проводиться аналіз дублювання та видалення.

Список літератури

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Літій цитрат знижує надмірне внутрішньомозковий N-ацетил аспартат при хворобі Канави. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Колодний Е, Самульський Ж, Леоне П.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Хвороба канавана. У Р. Пагон, М. Адам та Х. Ардінгер, GeneReviews (с. Інтернет). Сіетл: Університет Вашингтона.
4. Національний інститут охорони здоров'я, NIH. (21 червня 2016 р.). Хвороба канавана. Отримано з генетики довідника.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Модифікація аспартоацилази для потенційного використання в ензимної замісної терапії для лікування хвороби Канавана. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.