ЕРИТРОПОЕТИН (ЕПО): ХАРАКТЕРИСТИКИ, ПРОДУКЦІЯ, ФУНКЦІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025

Еритропоетин, haemopoietin або ЕРО є глікопротеїн функції гормонів (цитокінів) , відповідальні за контроль проліферації, диференціювання і виживання клітин - попередників еритроцитів або червоних кров'яних клітин в кістковому мозку, тобто еритропоезу.

Цей білок є одним з різних факторів росту, що контролюють кровотворні процеси, за допомогою яких з невеликої групи плюрипотентних стовбурових клітин утворюються клітини, виявлені в крові: і еритроцити, і білі кров’яні клітини, і лімфоцити. Тобто клітини мієлоїдної та лімфоїдної ліній.

Діаграма, що представляє гемопоез, що включає процес утворення еритроцитів або еритропоез, де діє еритропоетин (Джерело: OpenStax College через Wikimedia Commons)

Його важливість полягає у функціональному значенні клітин, що допомагає розмножуватися, диференціюватися та дозрівати, оскільки еритроцити відповідають за транспортування кисню з легенів до різних тканин організму.

Еритропоетин був першим фактором росту, який був клонований (у 1985 р.), І його введення для успішного лікування анемії, спричиненої нирковою недостатністю, на даний момент затверджене Американською адміністрацією з харчових продуктів та лікарських засобів (FDA).

Поняття про те, що еритропоез контролюється гуморальним фактором (розчинним фактором, присутнім в кровообігу), було запропоновано понад 100 років тому Карно та Дефландре при вивченні позитивних ефектів від збільшення відсотків еритроцитів у кроликів, оброблених сироваткою. анемічних тварин.

Однак, лише в 1948 році Бонсдорф і Джалавісто ввели термін "еритропоетин" для опису гуморального фактора з конкретним впливом на виробництво еритроцитів.

характеристики

Еритропоетин - білок із сімейства глікопротеїнів. Він стійкий при кислих pH і має молекулярну масу приблизно 34 кДа.

Він містить близько 193 амінокислот, включаючи 27-залишкову гідрофобну N-кінцеву область, яку видаляють ко-трансляційною обробкою; і залишок аргініну в положенні 166, який також втрачається, тому циркулюючий білок має 165 амінокислот.

У його структурі видно утворення двох дисульфідних містків між залишками цистеїну, присутніми в положеннях 7-161 та 29-33, які пов'язані з його експлуатацією. Він складається з більш-менш 50% альфа-спіралей, які, очевидно, беруть участь у формуванні кульової області або ділянки.

Він містить 40% вуглеводів, представлених трьома олігосахаридними ланцюгами, N-зв'язаними з різними залишками аспарагінової кислоти (Asp), і одним O-ланцюгом, пов'язаним із залишком серину (Ser). Ці олігосахариди складаються, головним чином, з фукози, маннози, N-ацетилглюкозаміну, галактози та N-ацетил нейрамінової кислоти.

Вуглеводна область ЕРО виконує кілька ролей:

- Це важливо для його біологічної активності.

- Захищає його від деградації або пошкодження, спричиненого вільними радикалами кисню.

- ланцюги олігосахариду необхідні для секреції зрілого білка.

У людини ген, який кодує цей білок, розташований посередині довгого плеча хромосоми 7, в області q11-q22; він знайдений в одному екземплярі в 5,4 кб і має п'ять екзонів і чотири інтрони. Дослідження гомології вказують, що його послідовність поділяє 92% ідентичності з тією, що стосується інших приматів, а 80% - з такою у деяких гризунів.

Виробництво

У плода

Під час внутрішньоутробного розвитку еритропоетин виробляється в основному в печінці, але було встановлено, що на цій же стадії ген, який кодує цей гормон, також рясно експресується в середній області нирок нефронів.

У дорослому

Після народження, на чому можна було б вважати всі постнатальні стадії, гормон виробляється по суті в нирках. Зокрема, клітинами кори та поверхнею ниркових тілець.

Печінка також бере участь у виробленні еритропоетину на постнатальній стадії, з якого виділяється близько 20% загального вмісту циркулюючого ЕРО.

Інші "екстраренальні" органи, де виявлено вироблення еритропоетину, включають периферичні ендотеліальні клітини, клітини гладкої мускулатури судин та клітини, що виробляють інсулін.

Відомо, що деякі центральні секреції ЕРО також існують у центральній нервовій системі, включаючи гіпокамп, кору, ендотеліальні клітини мозку та астроцити.

Регулювання виробництва еритропоетину

Виробництво еритропоетину не безпосередньо контролюється кількістю еритроцитів у крові, а надходженням кисню в тканини. Дефіцит кисню в тканинах стимулює вироблення ЕРО та його рецепторів у печінці та нирках.

Ця опосередкована гіпоксія активація експресії генів є продуктом активації шляху сімейства факторів транскрипції, відомих як фактор 1, індукований гіпоксією (HIF-1).

Тоді гіпоксія індукує утворення багатьох білкових комплексів, які виконують різні функції при активації експресії еритропоетину, і які безпосередньо чи опосередковано пов'язуються з факторами, які переводять сигнал активації на промотор гена ЕРО, стимулюючи його транскрипцію. .

Інші стресори, такі як гіпоглікемія (низький рівень цукру в крові), збільшення внутрішньоклітинного кальцію або наявність реактивних видів кисню, також запускають шлях HIF-1.

Механізм дії

Механізм дії еритропоетину досить складний і в основному залежить від його здатності стимулювати різні сигнальні каскади, що беруть участь у проліферації клітин, які, в свою чергу, пов'язані з активацією інших факторів і гормонів.

В організмі людини здорової дорослої людини існує баланс між виробленням і руйнуванням еритроцитів або еритроцитів, і ЕПО бере участь у підтримці цього балансу, замінюючи зникаючі еритроцити.

Коли кількість кисню, наявного в тканинах, дуже низька, експресія гена, що кодує еритропоетин, збільшується в нирках і печінці. Стимул також може бути наданий висотою, гемолізом, станами важкої анемії, крововиливом або тривалим впливом чадного газу.

Ці умови породжують стан гіпоксії, через що секреція ЕРО збільшується, утворюється більша кількість еритроцитів, а також збільшується частка ретикулоцитів в циркуляції, які є однією з клітин-попередників еритроцитів.

На кого діє ЄПВ?

В еритропоезі ЕПО в основному бере участь у проліферації та диференціюванні клітин-попередників, що беруть участь у еритроцитарних лініях (еритроцитарні прогенітори), але він також активізує мітоз у проеритробластах та базофільних еритробластах, а також прискорює вивільнення ретикулоцити кісткового мозку.

Перший рівень, на якому працює білок, полягає у запобіганні запрограмованої загибелі клітин (апоптозу) клітин-попередників, що утворюються в кістковому мозку, чого він досягає за рахунок гальмівної взаємодії з чинниками, що беруть участь у цьому процесі.

Як це працює?

Клітини, які реагують на еритропоетин, мають специфічний рецептор для еритропоетину, відомий як рецептор еритропоетину або EpoR. Як тільки білок утворює комплекс зі своїм рецептором, сигнал передається в клітину: у напрямку до ядра.

Перший крок для передачі сигналу - це конформаційна зміна, яка відбувається після того, як білок зв’язується зі своїм рецептором, який одночасно пов'язаний з іншими активованими молекулами рецепторів. Серед них - Янус-тирозинкіназа 2 (Джек-2).

Серед деяких шляхів, які активуються нижче за течією, після того, як Jack-2 опосередковує фосфорилювання залишків тирозину рецептора EpoR, є шлях МАР-кінази та протеїнкінази С, який активує фактори транскрипції, що збільшуються експресія специфічних генів.

Особливості

Як і багато гормональних факторів в організмах, еритропоетин не обмежений однією функцією. Про це було з’ясовано численні розслідування.

Окрім того, що діє як фактор проліферації та диференціювання для еритроцитів, які мають важливе значення для транспорту газів через кров, еритропоетин, як видається, виконує і деякі додаткові функції, не обов'язково пов'язані з активацією клітинної проліферації та диференціюванням.

У профілактиці травм

Дослідження свідчать про те, що ЕПО запобігає пошкодженню клітин, і хоча механізми його дії точно не відомі, вважається, що він може запобігати апоптотичним процесам, що виникають при зниженому або відсутньому кисневому напруженні, збуджує токсичність та вплив вільних радикалів.

При апоптозі

Його участь у профілактиці апоптозу вивчали шляхом взаємодії з визначальними чинниками сигнальних каскадів: Янус-тирозинкіназа 2 (Jak2), каспаза 9, каспаза 1 і каспаза 3, глікоген-синтаза кіназа-3β, коефіцієнт активації апоптотичні протеази 1 (Apaf-1) та інші.

Функції в інших системах

Він бере участь в інгібуванні клітинного запалення шляхом інгібування деяких прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін 6 (IL-6), фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) та моноцитний хіміоатрактантний білок 1.

У судинній системі показано, що вона допомагає підтримувати її цілісність і формувати нові капіляри з існуючих судин у зонах без судинної системи (ангіогенез). Крім того, він запобігає проникності гематоенцефалічного бар'єру під час травм.

Вважається, що стимулює постнатальну неоваскуляризацію за рахунок посилення мобілізації клітин-попередників від кісткового мозку до іншої частини тіла.

Він відіграє важливу роль у розвитку нервових клітин-попередників завдяки активації ядерного фактора КБ, що сприяє виробленню нервових стовбурових клітин.

Діючи спільно з іншими цитокінами, ЕРО відіграє "модулюючу" роль у контролі проліферації та диференціювання шляхів мегакаріоцитів та гранулоцитів-моноцитів.

Список літератури

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Кольоровий атлас фізіології (5-е видання). Нью-Йорк: Тієме.
2. Jelkmann, W. (1992). Еритропоетин: структура, контроль виробництва та функції. Фізіологічні огляди, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Молекулярна біологія еритропоетину. Внутрішня медицина, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Регулювання виробництва еритропоетину. Дж. Фізіол. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Біологія еритропоетину. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Нові шляхи дослідження еритропоетину. JAMA, 293 (1), 1–6.