СФІНГОЛІПІДИ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФУНКЦІЇ, ГРУПИ, СИНТЕЗ - БІОЛОГІЯ - 2025

У Сфінголіпіди є одним з трьох основних сімейств ліпідів в біологічних мембранах. Як і гліцерофосфоліпіди та стероли, вони є амфіпатичними молекулами з гідрофільною полярною областю та гідрофобною аполярною областю.

Вперше вони були описані в 1884 році Йоганом Л.В.

Алехандро Порто, через Wikimedia Commons

На відміну від гліцерофосфоліпідів, сфінголіпіди не побудовані на молекулі 3-фосфату гліцерину як основної основи, а є сполуками, отриманими зі сфінгозину, аміноалкоголю з довгим вуглеводневим ланцюгом, пов'язаним амідним зв’язком.

За складністю та різноманітністю сфінголіпіди у ссавців відомі як мінімум 5 різних типів основ. До цих основ може приєднуватися більше 20 різних типів жирних кислот, різної довжини та ступеня насичення, на додаток до багатьох варіацій полярних груп, які можуть відбуватися.

Біологічні мембрани мають близько 20% сфінголіпідів. Вони мають різноманітні та важливі функції в клітинах - від структурної до передачі сигналу та контролю різних процесів стільникового зв'язку.

Розподіл цих молекул різниться залежно від функції органели, де вони знаходяться, але зазвичай концентрація сфінголіпідів значно вище у зовнішньому моношарі плазматичної мембрани, ніж у внутрішньому моношарі та інших відділах.

У людини існує щонайменше 60 видів сфінголіпідів. Багато з них є важливими компонентами мембран нервових клітин, а інші відіграють важливу структурну роль або беруть участь у передачі сигналу, розпізнаванні, диференціації клітин, патогенезі, програмованій загибелі клітин.

E структура

Загальна структура сфінголіпідів. LHcheM, від Wikimedia Commons

Всі сфінголіпіди походять з L-серину, який конденсується з довголанцюговою жирною кислотою з утворенням сфінгоїдної основи, також відомої як основа довгого ланцюга (LCB).

Найпоширеніші основи - сфінганін та сфінгозин, які відрізняються один від одного лише наявністю транс-подвійної зв’язки між вуглецями 4 та 5 жирної кислоти сфінгозину.

Вуглеводи 1, 2 і 3 сфінгозину структурно аналогічні вуглецю гліцерину гліцерофосфоліпідів. Коли жирна кислота приєднується до вуглецю 2 сфінгозину через амідні зв’язки, утворюється церамід, який є молекулою, дуже схожою на діацилгліцерин і являє собою найпростіший сфінголіпід.

Довголанцюгові жирні кислоти, що складають гідрофобні ділянки цих ліпідів, можуть бути дуже різноманітними. Довжина варіюється від 14 до 22 атомів вуглецю, які можуть мати різний ступінь насичення, як правило, між вуглецю 4 і 5.

У положеннях 4 або 6 вони можуть мати гідроксильні групи та подвійні зв’язки в інших положеннях або навіть гілки, такі як метильні групи.

характеристики

Ланцюги жирної кислоти, пов'язані амідними зв'язками з керамідами, зазвичай насичені, і, як правило, довші, ніж ті, що містяться в гліцерофосфоліпідах, що, як видається, є визначальним для їх біологічної активності.

Відмітною характеристикою сфінголіпідного скелета є те, що вони можуть мати чистий позитивний заряд при нейтральному рН, рідкісний серед молекул ліпідів.

Однак рКа аміногрупи низький порівняно з простим аміном між 7 і 8, так що частина молекули не заряджається при фізіологічному рН, що могло б пояснити "вільне" переміщення цих між двошарові.

Традиційна класифікація сфінголіпідів виникає з-за численних модифікацій, які може зазнати молекула цераміду, особливо з точки зору заміщення полярних головних груп.

Особливості

Сфінголіпіди є важливими для тварин, рослин та грибів, а також для деяких прокаріотичних організмів та вірусів.

-Структурні функції

Сфінголіпіди модулюють фізичні властивості мембран, включаючи їх плинність, товщину та кривизну. Модуляція цих властивостей також надає їм прямий вплив на просторову організацію мембранних білків.

У ліпідних "плотах"

У біологічних мембранах можна виявити динамічні мікродомени з меншою плинністю, що складаються з молекул холестерину та сфінголіпідів, званих ліпідними плотами.

Ці структури відбуваються природним шляхом і тісно пов'язані з інтегральними білками, рецепторами клітинної поверхні та сигнальними білками, транспортерами та іншими білками з якорями глікозилфосфатиділіносітолу (GPI).

-Сигнальні функції

Вони виконують функції сигнальних молекул, які діють як другі месенджери, або як секретовані ліганди для рецепторів клітинної поверхні.

Як вторинні месенджери вони можуть брати участь у регуляції гомеостазу кальцію, росту клітин, пухлинного генезу та придушення апоптозу. Крім того, активність багатьох білків інтегральної та периферичної мембрани залежить від їх асоціації зі сфінголіпідами.

Багато взаємодії між клітиною і клітиною з її середовищем залежать від впливу різних полярних груп сфінголіпідів на зовнішню поверхню плазматичної мембрани.

Зв'язування глікосфінголіпідів та лектинів має вирішальне значення для асоціації мієліну з аксонами, адгезії нейтрофілів до ендотелію тощо.

Побічні продукти вашого метаболізму

Найважливішими сигнальними сфінголіпідами є основи довгих ланцюгів або сфінгозини та кераміди, а також їх фосфорильовані похідні, такі як сфінгозин 1-фосфат.

Продукти метаболізму багатьох сфінголіпідів активізують або інгібують декілька цілей низхідних потоків (протеїнкінази, фосфопротеїнові фосфатази та інші), які контролюють складні клітинні поведінки, такі як ріст, диференціювання та апоптоз.

Як рецептори в мембрані

Деякі збудники використовують глікосфінголіпіди як рецептори для опосередкування їх потрапляння в клітини-господарі або для доставки до них факторів вірулентності.

Показано, що сфінголіпіди беруть участь у багатьох клітинних подіях, таких як секреція, ендоцитоз, хіміотаксис, нейротрансмісія, ангіогенез та запалення.

Вони також беруть участь у торгівлі мембранами, впливаючи тим самим на інтерналізацію, упорядкування, переміщення та злиття секреторних везикул у відповідь на різні подразники.

Сфінголіпідні групи

Існує три підкласи сфінголіпідів, усі похідні від кераміду та відрізняються один від одного полярними групами, а саме: сфінгомієліни, гліколіпіди та гангліозиди.

Сфінгомієліни

Сфінгомілейн. Чорний: сфінгозин. Червоний: фосфохолін. Синій: жирна кислота.

Вони містять фосфохолін або фосфоетаноламін як полярну головну групу, тому їх класифікують як фосфоліпіди разом з гліцерофосфоліпідами. Вони, звичайно, нагадують фосфатиділхоліни за тривимірною структурою та загальними властивостями, оскільки не мають заряду на своїх полярних голівках.

Вони присутні в плазматичних мембранах клітин тварин і особливо рясні в мієліні, оболонці, яка оточує і ізолює аксони деяких нейронів.

Нейтральні гліколіпіди або глікосфінголіпіди (безкоштовно)

Гліколіпід Wpcrosson, з Вікісховища

Вони знаходяться головним чином на зовнішній стороні плазматичної мембрани і мають один або більше цукрів у вигляді полярної головної групи, приєднаної безпосередньо до гідроксилу вуглецю 1 частини кераміду. Вони не мають фосфатних груп. Оскільки при рН 7 вони не мають заряду, їх називають нейтральними гліколіпідами.

Цереброзиди мають єдину молекулу цукру, приєднану до цераміду. Ті, що містять галактозу, знаходяться в плазматичних мембранах клітин нервових тканин. Глобозиди - це глікосфінголіпіди з двома або більше цукрами, як правило, D-глюкоза, D-галактоза або N-ацетил-D-галактозамін.

Кислі гангліозиди або глікосфінголіпіди

Структура гангліозиду GM1

Це найскладніші сфінголіпіди. Вони мають олігосахариди як полярну головну групу та один або декілька кінцевих залишків N-ацетилмурамінової кислоти, які також називають сиаловою кислотою. Сіалова кислота надає гангліозидам негативний заряд при рН 7, що відрізняє їх від нейтральних глікосфінголіпідів.

Номенклатура цього класу сфінголіпідів залежить від кількості залишків сіалової кислоти, наявних у олігосахаридній частині полярної головки.

Синтез

Довголанцюгова основна молекула, або сфінгозин, синтезується в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР), і приєднання полярної групи до голови цих ліпідів відбувається пізніше в комплексі Гольджі. У ссавців певний синтез сфінголіпідів може відбуватися і в мітохондріях.

Після завершення їх синтезу в комплексі Гольджі сфінголіпіди транспортуються до інших клітинних відділень за допомогою механізмів, опосередкованих везикулами.

Біосинтез сфінголіпідів складається з трьох фундаментальних подій: синтез довголанцюгових основ, біосинтез церамідів шляхом об'єднання жирної кислоти через амідний зв’язок і, нарешті, утворення складних сфінголіпідів через об'єднання полярних груп на вуглець 1 основи сфінгоїда.

На додаток до синтезу de novo, сфінголіпіди можуть утворюватися також за рахунок обороту або переробки довголанцюгових основ і керамідів, які можуть живити пул сфінголіпідів.

Синтез керамідного скелета

Біосинтез цераміду, основи сфінголіпідів, починається з декарбоксилятивної конденсації молекули пальмітоїл-КоА та L-серину. Реакція каталізується гетеродимерною сериновою пальмітоїл-трансферазою (SPT), залежною від піридоксального фосфату і продуктом є 3-кетодигідросфінгозин.

Цей фермент інгібується β-галоген-L-аланінами та L-циклосеринами. У дріжджах він кодується двома генами, тоді як у ссавців є три гени цього ферменту. Активна ділянка розташована на цитоплазматичній стороні ендоплазматичного ретикулума.

Роль цього першого ферменту зберігається у всіх досліджуваних організмах. Однак існують деякі відмінності між таксонами, пов'язаними з надклітинним розташуванням ферменту: бактерія цитоплазматична, дріжджі, рослини та тварини - в ендоплазматичному ретикулумі.

3-кетосфінганін згодом знижується NADPH-залежною 3-кетосфінганіну редуктазою для отримання сфінганіну. Дигідроцерамід-синтаза (сфанганін N-ацил-трансфераза) потім ацетилати сфанганіну з отриманням дигідроцераміду. Потім керамід утворюється дигідроцерамідною десатуразою / редуктазою, яка вставляє транс подвійну зв'язок у положенні 4-5.

У ссавців є численні ізоформи церамідних синтазів, кожна з яких зв'язує специфічний ланцюг жирних кислот з довголанцюговими основами. Тому керамідні синтази та інші ферменти, елонгази, є основним джерелом різноманітності жирних кислот у сфінголіпідах.

Специфічне утворення сфінголіпідів

Сфінгомієлін синтезується переносом фосфохоліну від фосфатидилхоліну до цераміду, вивільняючи діацилгліцерин. Реакція пов'язує сигнальні шляхи сфінголіпідів та гліцерофосфоліпідів.

Фосфоетаноламін церамід синтезується з фосфатидилетаноламіну та цераміду в реакції, аналогічній синтезу сфінгомієліну, і щойно сформувавшись, він може бути метильований до сфінгомієліну. Інозитолфосфатні кераміди утворюються шляхом переетерифікації з фосфатиділінозитолу.

Глікосфінголіпіди модифікуються головним чином у комплексі Гольджі, де специфічні ферменти глікозилтрансферази беруть участь у додаванні олігосахаридних ланцюгів у гідрофільній ділянці скелета кераміду.

Метаболізм

Деградація сфінголіпідів здійснюється ферментами глюкогідролази та сфінгомієлінази, які відповідають за виведення модифікацій полярних груп. З іншого боку, керамідази відновлюють основи довгих ланцюгів з керамідів.

Гангліозиди деградують набором лізосомальних ферментів, які каталізують поетапну елімінацію одиниць цукру, зрештою утворюючи церамід.

Інший шлях деградації полягає в інтерналізації сфінголіпідів в ендоцитарних везикулах, які направляються назад до плазматичної мембрани або транспортуються до лізосом, де вони деградуються специфічними кислотними гідролазами.

Не всі довголанцюгові основи переробляються, ендоплазматичний ретикулум має шлях для їх кінцевої деградації. Цей механізм деградації складається з фосфорилювання замість ацилювання LCB, породжуючи сигнальні молекули, які можуть бути розчинними субстратами для ферментів ліази, які розщеплюють LCBs-фосфат для утворення ацилоалдегідів та фосфоетаноламіну.

Регулювання

Метаболізм цих ліпідів регулюється на різних рівнях, один з них - ферменти, що відповідають за синтез, їх посттрансляційні модифікації та їх аллостеричні механізми.

Деякі регуляторні механізми є специфічними для клітин, або для контролю моменту розвитку клітини, в якій вони виробляються, або у відповідь на конкретні сигнали.

Список літератури

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Біоактивні сфінголіпіди: метаболізм та функції. Журнал досліджень ліпідів, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Сфінголіпідний гомеостаз в ендоплазматичному ретикулумі та за його межами. Перспективи в галузі біології "Холодна весна", 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Складне життя простих сфінголіпідів. Звіти EMBO, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Сфінголіпідний біосинтез у людини та мікробів. Звіти про природні продукти, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Метаболізм і функція сфінголіпідів і глікосфінголіпідів. Науки про клітинне та молекулярне життя, 64 (17), 2270–2284.
6. Лодіш, Х., Берк, А., Кайзер, Каліфорнія, Крігер, М., Бретчер, А., Плое, Х., Мартін, К. (2003). Молекулярна клітинна біологія (5-е видання). Фрімен, WH & Company.
7. Люккей, М. (2008). Мембранна структурна біологія: з біохімічними та біофізичними основами. Cambridge University Press. Отримано з www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Сфінголіпідні та глікосфінголіпідні метаболічні шляхи в епоху сфінголіпідоміки. Хімічні огляди, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Принципи біохімії Ленінгера. Видання «Омега» (5-е видання).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Біохімія ліпідів, ліпопротеїнів і мембран. У новій всебічній біохімії, т. 36 (4-е видання). Ельзев'є.