СФІНГОЗИН: СИНТЕЗ, СТРУКТУРА, ФУНКЦІЇ ТА ЗАХВОРЮВАННЯ - БІОЛОГІЯ - 2025

Сфінгазіна є складним аміноспирт великого значення, так як він є компонентом попередника сфинголипидов в цілому. Найбільш релевантними складними фосфоліпідами або сфінголіпідами є сфінгомієлін та глікосфінголіпіди. Вони виконують специфічні функції у збереженні структури мембран нервових клітин, дозволяючи виконувати свої функції.

Усі сфінголіпіди мають спільне те, що вони утворюються з однієї основної речовини, цераміду, який складається із сфінгозину плюс ацетил КоА, тому його ще називають N-ацилфінгозином.

Хімічна структура сфінгозину

Серед складних фосфоліпідів сфінгомієлін є одним з найважливіших і найрізноманітніших в мозку та нервовій тканині. В основному зустрічається як складова мієлінової оболонки, яка покриває нерви.

Тоді як глікосфінголіпіди - це сфінголіпіди, що містять глюкозу. Серед найбільш відомих - цереброзиди (галактоцереброзид та глюкоцереброзид) та гангліозиди. Останні беруть участь у передачі нервових імпульсів, оскільки вони складають нервові закінчення.

Також зустрічаються інші, такі як глокозиди та сульфати, які входять до складу плазматичних мембран усього організму, важливі як мембранні рецептори.

Синтез

Аміноалкогольний сфінгозин синтезується в ендоплазматичному ретикулумі. Процес синтезу відбувається наступним чином:

Амінокислотний серин, щойно активований зв'язуванням з піридоксальним фосфатом у присутності іонів марганцю, зв’язується з пальмітоїл-КоА, утворюючи 3-кетосфінганін. Ця реакція вивільняє CO ₂ .

Сфінгозин утворюється після двох відновних стадій. Перший включає фермент 3-кетосфінганін редуктазу. Ця реакція використовує НАДФН як донор Н ⁺ , утворюючи дигідросфінгозин.

На другій стадії діє фермент сфінганін редуктаза за участю флавопротеїну, де отримують сфінгозин.

З іншого боку, сфінгозин може бути синтезований катаболізмом сфінголіпідів. Наприклад, під час гідролізу сфінгомієліну утворюються жирні кислоти, фосфорна кислота, холін та сфінгозин.

Будова

Хімічна назва аміноалкоголю сфінгозину - 2-аміно-4-октадецен-1,3-діол. Хімічну структуру можна описати як вуглеводневий ланцюг, що складається з загальної кількості 18 вуглець, з аміногрупою та спиртом.

Особливості

Сфінгозин

У нормальних умовах сфінгозин, що утворюється внаслідок катаболізму сфінголіпідів, повторно використовується для оновлення та утворення нових сфінголіпідів.

Сфінгозин бере участь у процесах клітинної метаболічної регуляції, пов'язаних із сигналами ліпідних шляхів, як позаклітинний медіатор, який діє на протеїнкіназу С, яка контролює ферменти, що беруть участь у процесі росту клітин та загибелі.

Він також виступає як внутрішньоклітинний другий вісник. Ця речовина здатна зупинити клітинний цикл, спонукаючи клітину до запрограмованої загибелі клітин або апоптозу.

Завдяки цій функції він викликав інтерес у дослідників як терапію проти раку разом із фактором некрозу пухлини α.

Збільшення деградації сфінгомієлінів викликає накопичення сфінганіну та сфінгозину (сфінгоїдні основи). Ці речовини у високих концентраціях гальмують правильну роботу клітинних мембран.

Це скупчення сфінгозину може статися у випадках отруєння через споживання зерен, забруднених фумонізинами, типу мікотоксинів, що утворюються грибами роду Fusarium під час зберігання.

Фумонізин пригнічує фермент-керамідну синтетазу, внаслідок чого церамід (N-ацил-сфінгозин) не може утворюватися.

У свою чергу, він також не дозволяє синтезувати сфінгомієлін, тому сфінгозин разом зі сфінганіном занадто концентрований, створюючи несприятливі наслідки.

Похідне сфінгозину (сфінгозин 1-фосфат)

З фосфорилювання сфінгозину двома ферментами (сфінгозин-кіназа 1 та сфінгозинкіназа 2) утворюється його похідне під назвою сфінгозин-1-фосфат.

Сфінгозин 1-фосфат має протилежну дію його попередника. Він стимулює ріст клітин (мітогенний), навіть запобігаючи апоптотичну дію деяких лікарських засобів, що застосовуються в терапевтичних засобах проти раку, тобто його дія антиапоптотична.

Ця речовина була виявлена ​​у високій концентрації в різних злоякісних процесах та пухлинних тканинах. Крім того, спостерігається перебільшена експресія рецепторів цієї ліпідної речовини.

З іншого боку, 1-фосфат сфінгозину разом з 1-фосфатом цераміду діє в регуляції імунних клітин, зв'язуючись зі специфічними рецепторами, наявними у зазначених клітинах.

Лімфоцити особливо присутні в цьому типі рецепторів, привабливі присутністю сфінгозину 1-фосфату. Таким чином, що лімфоцити залишають лімфатичні вузли, вони переходять у лімфу, а пізніше в кровообіг.

Потім вони концентруються в тому місці, де синтезується сфінголіпід, і саме так вони беруть участь у запальних процесах.

Як тільки лімфоцити зв’язуються з речовиною через її рецептор і викликають клітинну відповідь, вони інтерналізують рецептори, або переробляти їх, або знищувати.

Цю дію спостерігали дослідники, які розробили речовини, схожі на 1-фосфат сфінгозину, щоб займати специфічні рецептори, щоб стимулювати інтерналізацію та руйнування рецептора, не викликаючи клітинної активації і тим самим знижуючи імунну відповідь.

Цей тип речовини особливо корисний як імунодепресивна терапія при аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз.

Хвороби, спричинені дефіцитом сфінгозину

Ліпогранулематоз Фарбера або хвороба Фарбера

Це рідкісне аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, дуже рідкісне, у світі зареєстровано лише 80 випадків.

Причиною захворювання є мутація гена ASAH1, кодує керамідазу лізосомного ферменту. Цей фермент має функцію гідролізувати церамід і перетворювати його в сфінгозин та жирні кислоти.

Нестача ферменту викликає скупчення цераміду, дефіцит, який проявляється в перші місяці життя (3 - 6 місяців). Захворювання проявляється не однаково у всіх постраждалих осіб, при цьому спостерігаються легкі, помірні та важкі випадки.

Легкі випадки мають більшу тривалість життя і можуть досягати підліткового віку і навіть дорослого віку, але важка форма завжди смертельна на початку життя.

Серед найчастіших клінічних проявів захворювання є: сильна хрипота внаслідок залучення в гортань, що може призвести до афонії через запалення голосових зв’язок, дерматит, деформації скелета, біль, запалення, параліч, неврологічне погіршення або розумова відсталість.

У важких випадках може спостерігатися гідропс феталісу, гепатоспленомегалія, млявість та гранулематозні інфільтрати в легені та органи ретикулоендотеліальної системи, такі як селезінка та печінка, з дуже короткою тривалістю життя.

Для випадків із більшою тривалістю життя немає специфічного лікування, лікуються лише симптоми.

Список літератури

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Споживання фумонізинів та шкода здоров'ю людини. Мексика охорони здоров'я. 2010 р .; 52 (5): 461-467. Доступно за адресою: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Роль сфінгозину та керамід-кіназ у запальних реакціях. Імунол Лет. 2005 р .; 96 (2): 175–85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE та ін. Сфінголіпіди та рак: церамід та сфінгозин-1-фосфат у регуляції загибелі клітин та стійкості до лікарських засобів. Майбутній Онколь. 2010 р .; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Гарсія-Зайнц А. Сфінгозин 1-фосфат та його рецептор S1P1: регулятори імунної відповіді. Факт. Мед. (Мекс.), 2012; 55 (6): 53–57. Доступний у Scielo. Орган
5. Мюррей Р, Гранер Д, Майєс Р, Родвелл В. (1992). Біохімія Харпера. 12- ^е видання, Сучасний редакційний посібник. DF Мексика.