ІНКРЕТИНИ: ТИПИ ТА ЇХ БУДОВА, ФУНКЦІЇ, МЕХАНІЗМ ДІЇ - БІОЛОГІЯ

У інкретіна є шлунково - кишкові гормони , які стимулюють секрецію фізіологічних концентрацій інсуліну. Термін в даний час використовується для позначення двох різних кишкових гормонів, які мають різні технічні назви: GIP або "глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид" та GLP-1 або "глюкагоноподібний пептид 1".

"Інкретин" - це слово і поняття, винайдене в 1932 році бельгійським фізіологом Жаном Ла Барре, який представив його для визначення кишкових гормональних факторів, що доповнювали вплив секретину на секрецію ендокринної підшлункової залози.

Схема механізму дії деяких інкретинів та їх інгібіторів (Джерело: Клінічні випадки, Ілмарі Каронен через Wikimedia Commons)

Іншими словами, Ла Барре використовував термін інкретин для позначення будь-якого кишкового гормону, який у фізіологічних умовах був здатний стимулювати або сприяти секреції гормонів підшлункової залози, таких як інсулін, глюкагон, поліпептид підшлункової залози (РР) та соматостатин. підшлункова залоза.

Однак в даний час термін "інкретин" використовується лише для позначення тих гормонів, здатних стимулювати глюкозозалежний синтез інсуліну підшлункової залози, зокрема двох пептидів, відомих як GIP та GLP-1. Однак поява нової технології та більш глибокі ендокринологічні дослідження можуть виявити багато інших пептидів із подібною активністю.

Види інкретинів та їх структура

Традиційно у людини визначено лише два інкретини: глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP) та глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1); два гормони додатково працюють при стимулюванні секреції інсуліну.

Першим з них було виділено глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид). Це пептидний гормон близько 42 амінокислот і належить до сімейства пептидів глюкагон-секретину.

Структура інкретинового GIP (Джерело: Користувач: Ayacop через Wikimedia Commons)

Другий інкретин виявив глюкагоноподібний пептид 1 (GLP-1, від англ. Glucagon-Like Peptide-1), який є побічним продуктом гена, кодує гормон "проглюкагон"; частина С-кінцевого кінця білка, якщо бути точнішим.

Особливості

Спочатку інкретини визначали як фактори, що походять з кишкового тракту, які мають здатність знижувати рівень глюкози в плазмі крові шляхом стимуляції секреції гормонів підшлункової залози, таких як інсулін та глюкагон.

Ця концепція зберігалася з появою радіоімунологічних аналізів, де підтверджувався постійний зв’язок між кишечником та ендокринною підшлунковою залозою.

Показано, що пероральне введення глюкози пов'язане зі значним підвищенням рівня інсуліну в плазмі, особливо порівняно з результатами, отриманими з глюкозою, що вводиться внутрішньовенно.

Стимули для секреції та дії гормону підшлункової залози Інсулін (Джерело: Даніель Уолш та Алан Свед через Wikimedia Commons)

Вважається, що інкретини відповідають за секрецію майже 70% плазмового інсуліну після перорального прийому глюкози, оскільки це гормони, що секретуються у відповідь на прийом поживних речовин, що посилює секрецію глюкози-інсуліну. залежний.

В даний час докладається багато зусиль щодо перорального або внутрішньовенного введення інкретинів пацієнтам із захворюваннями, такими як цукровий діабет другого типу або пероральна непереносимість глюкози. Це тому, що дослідження показали, хоч і попередньо, що ці речовини сприяють швидкому зниженню рівня глікемії після прийому їжі.

Механізм дії

GIP: Глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид

Цей інкретин виробляється К-клітинами тонкої кишки (зокрема дванадцятипалої кишки та тонкої кишки) у відповідь на прийом жиру чи глюкози, і відповідає за збільшення глюкозостимуляції секреції інсуліну.

Експресія гена, що кодує цей гормональний фактор, була продемонстрована у людей і гризунів як у шлунку, так і в кишечнику. Дослідження, проведені з цим гормоном, свідчать, що він походить від попередника 153 амінокислоти "proGIP", який має два сигнальних пептиди на своїх N- та C-термінах, які розщеплюються для отримання активного пептиду з 42 залишків.

Період напіввиведення GIP становить менше 7 хвилин після його синтезу та ферментативної обробки. Цей пептид розпізнається за специфічним рецептором - ГІПР, який знаходиться в плазматичній мембрані клітин підшлункової залози, в шлунку, тонкому кишечнику, жировій тканині, корі наднирників, гіпофізі, в серце, легені та інші важливі органи.

Коли GIP зв'язується зі своїми рецепторами на бета-клітинах підшлункової залози, це запускає збільшення вироблення цАМФ, також пригнічення АТФ-залежних калієвих каналів, збільшення внутрішньоклітинного кальцію і, нарешті, екзоцитоз гранули зберігання інсуліну.

Крім того, цей пептид може стимулювати транскрипцію генів та біосинтез інсуліну, а також інші компоненти бета-клітин підшлункової залози до «перепису» глюкози. Хоча GIP працює в основному як гормон інкретину, він також виконує інші функції в інших тканинах, таких як центральна нервова система, кістки, серед інших.

GLP-1: Глюкагоноподібний пептид 1

Цей пептид отримують з гена, який кодує "проглюкагон", тому це пептид, який поділяє близько 50% ідентичності з послідовністю глюкагону, і тому його називають "глюкагоноподібним" пептидом.

GLP-1, посттрансляційний протеолітичний продукт, є специфічним для тканин і виробляється L-клітинами кишечника у відповідь на прийом їжі. Як і GIP, цей інкретин має здатність збільшувати секрецію інсуліну, стимульованої глюкозою.

Експресія та обробка генів

Цей пептид кодується в одному з екзонів гена проглюкагону, який експресується в альфа-клітинах підшлункової залози, в L-клітинах кишечника (в дистальній клубовій кишці), а також у нейронах стовбура мозку та гіпоталамуса.

У підшлунковій залозі експресія цього гена стимулюється голодуванням та гіпоглікемією (низькі концентрації глюкози в крові) та інгібується інсуліном. У клітинах кишечника експресія гена проглюкагону активується підвищенням рівня цАМФ та прийомом їжі.

Продукт, що виникає в результаті експресії цього гена, після трансляційного переробляється в ентероендокринних L-клітинах (у тонкому кишечнику), внаслідок чого не тільки виділяється глюкагоноподібний пептид 1, але й інші, дещо невідомі фактори, такі як гліцентин, оксиінтомодулін , глюкагоноподібний пептид 2 тощо.

Виробництво та дія

Прийом їжі в їжу, особливо багатих жирами та вуглеводами, стимулює секрецію пептиду GLP-1 з кишкових ентероендокринних L-клітин (також може відбутися нервова стимуляція або стимуляція, опосередкована багатьма іншими факторами).

Деякі функції пептиду GLP-1 на додаток до його дії як інкретиновий гормон (Джерело: BQUB13-Cbadia через Wikimedia Commons)

У людини та гризунів цей пептид вивільняється у кров у дві фази: через 10-15 хвилин після прийому всередину та через 30-60 хвилин після цього. Активна тривалість цього гормону в крові становить менше 2 хвилин, оскільки він швидко протеолітично інактивується ферментом дипептидилпептидаза-4 (DPP-4).

GLP-1 зв'язується зі специфічним мембранним рецептором (GLP-1R) на різних клітинах організму, включаючи деякі ендокринні клітини підшлункової залози, де він стимулює глюкозозалежну секрецію інсуліну.

Як?

Зв'язування GLP-1 зі своїм рецептором на бета-клітинах підшлункової залози активує продукцію цАМФ, опосередковану аденилатциклазою в цих клітинах. Відбувається пряме пригнічення АТФ-залежних калієвих каналів, що деполяризує клітинну мембрану.

Згодом рівень внутрішньоклітинного кальцію збільшується, що є результатом GLP-1-залежного припливу позаклітинного кальцію через залежні від напруги кальцієві канали, активації неселективних катіонних каналів та мобілізації резервів кальцію. внутрішньоклітинний.

Це також збільшує мітохондріальний синтез АТФ, що сприяє деполяризації. Пізніше калієві канали з напругою закриваються, що запобігає реполяризації бета-клітин і, нарешті, відбувається екзоцитоз гранул зберігання інсуліну.

У шлунково-кишковій системі зв'язування GLP-1 зі своїми рецепторами надає гальмівну дію на секрецію шлункової кислоти та випорожнення шлунка, що послаблює підвищення рівня глюкози в крові, пов’язане з прийомом їжі.

Список літератури

Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Біологія інкретинів: GLP-1 і GIP. Гастроентерологія, 132 (6), 2131-2157.
Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Фізіологія інкретинів здоров'я та хвороб. Огляд досліджень діабету: RDS, 8 (3), 293.
Гроссман, С. (2009). Диференціюючі інкретинові терапії на основі структурної активності та метаболізму: фокус на ліраглутиді. Фармакотерапія: Журнал фармакології та медикаментозної терапії людини, 29 (12P2), 25S-32S.
Kim, W., & Egan, JM (2008). Роль інкретинів у гомеостазі глюкози та лікуванні діабету. Фармакологічні огляди, 60 (4), 470-512.
Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Гормони інкретину: їх роль у здоров’ї та захворюваннях. Діабет, ожиріння та метаболізм, 20, 5-21.
Рефельд, JF (2018). Походження та розуміння інкретинової концепції. Межі в ендокринології, 9.
Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Інкретини, секреція інсуліну та цукровий діабет 2 типу. Діабетологія, 47 (3), 357-366

ІНКРЕТИНИ: ТИПИ ТА ЇХ БУДОВА, ФУНКЦІЇ, МЕХАНІЗМ ДІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025