p53 - білок промотору апоптозу, який діє як датчик клітинного стресу у відповідь на гіперпроліферативні сигнали, пошкодження ДНК, гіпоксію, скорочення теломерів та ін.
Його ген спочатку був описаний як онкоген, пов'язаний з різними видами раку. Зараз відомо, що він має здатність до придушення пухлини, але також він має важливе значення для виживання клітин, включаючи ракові клітини.
Структура білка p53 (Джерело: Банк даних білків. Девід Гудселл. Через Wikimedia Commons)
Він має здатність зупиняти клітинний цикл, дозволяючи клітині пристосовуватися і переживати патологічні пошкодження, або у разі необоротного пошкодження може спровокувати самогубство клітин апоптозом або «старінням», що зупиняє ділення клітин.
Білок p53 може регулювати різноманітні клітинні процеси позитивним або негативним шляхом, підтримуючи гомеостаз у стандартних умовах.
Каталогізований як фактор транскрипції, p53 діє, регулюючи транскрипцію гена, кодує циклінзалежну кіназу p21, відповідальну за регуляцію вступу в клітинний цикл.
У нормальних умовах клітини мають низький рівень p53, оскільки це, перш ніж активуватись, взаємодіє з білком MDM2, який діє як убиквітин лігаза, відзначаючи її для деградації протеасом.
Як правило, стрес, викликаний пошкодженням ДНК, призводить до посилення фосфорилювання р53, що знижує зв'язування білка MDM2. Це призводить до збільшення концентрації р53, що дозволяє йому діяти як фактор транскрипції.
P53 зв'язується з ДНК, щоб виконувати свою функцію транскрипційного фактора, інгібуючи або сприяючи транскрипції генів. Всі ділянки ДНК, з якими зв'язується білок, розташовані в 5 'області консенсусних послідовностей.
Будова
Структуру білка p53 можна розділити на 3 області:
(1) аміно-кінець, який має область активації транскрипції; 4 із 6 відомих сайтів фосфорилювання для регулювання білка.
(2) Центральна область, яка містить блоки сильно збережених послідовностей, де розміщена більшість онкогенних мутацій.
Цей регіон необхідний для специфічного зв'язування p53 з послідовностями ДНК, і було помічено, що існують також місця зв'язування іонів металів, які, як видається, підтримують конформаційне розташування білка.
(3) карбоксильний кінець, який містить послідовності олігомеризації та ядерної локалізації; ще два сайти фосфорилювання розташовані на цьому кінці. Цей регіон вчені описали як найскладніший p53.
Карбоксильний кінець p53 містить область, яка негативно регулює питому здатність зв'язування p53 до ДНК.
Всередині білка p53 є п'ять доменів, які зберігаються від земноводних до приматів; один розташований на кінці аміно-терміналу, а другий чотири в центральній області.
Особливості
Для білка p53 було визначено дві можливі функції; перший сприяє диференціації клітин і другий як генетичний контрольний пункт для зупинки клітинного циклу у відповідь на шкоду, заподіяну ДНК.
Білок p53 індукує диференціювання лімфоцитів В від ранній до запущеної стадії, він бере участь у розташуванні основного комплексу гістосумісності.
p53 виявляється на високих рівнях в сім’янистих канальцях яєчок, особливо в клітинах, що знаходяться в стадії пахітеїну мейозу, і в цей момент транскрипція клітин припиняється.
В ооцитах і ранніх ембріонах Xenopus Iaevis також високі концентрації білка p53, що говорить про те, що він може зіграти вирішальну роль у ранньому розвитку ембріонів.
Експерименти, проведені з генетично модифікованими мишами, для яких ген білка p53 був видалений, вказують на те, що його експресія не є важливою для ранніх стадій ембріогенезу, але вона має важливу роль у розвитку мишей.
P53 активується за рахунок пошкодження ДНК, викликаного високим опроміненням ультрафіолетовим світлом, іонізуючим випромінюванням, мітоміцином С, етопозидом, введенням ферментів рестрикції ДНК в ядра клітин і навіть шляхом трансфекції ДНК in situ.
Клітинний цикл
Якщо пошкодження ДНК не буде відновлено до реплікативного синтезу чи мітозу, може статися поширення мутагенних уражень. p53 відіграє фундаментальну роль як детектор пошкоджень у геномі та охоронець фази G1 у клітинному циклі.
Білок p53 контролює просування клітинного циклу головним чином за рахунок активації 3 генів: AT, p53 та GADD45. Вони є частиною шляху передачі сигналу, який викликає зупинку клітинного циклу після пошкодження ДНК.
Білок p53 також стимулює транскрипцію гена p21, який зв'язується з комплексами G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk і циклін D та інгібує їхню діяльність, внаслідок чого відбувається гіпофосфорилювання pRb (білка ретинобластоми ) і, таким чином, зупинка клітинного циклу.
Білок p53 бере участь в індукції транскрипції p21Waf1, внаслідок чого в G1 зупиняється клітинний цикл. Він також може сприяти зупинці циклу G2, індукуючи транскрипцію GADD45, p21, 14-3-3 та пригнічуючи транскрипцію цикліну В.
Біохімічні шляхи, що беруть участь у зупинці фази G2 клітинного циклу, регулюються CdC2, який має чотири транскрипційні мішені: p53, GADD45, p21 та 14-3-3.
Вступ у мітоз також регулюється р53, оскільки цей білок негативно регулює експресію гена циклін В1 та гена Cdc2. Об'єднання обох необхідне для вступу в мітоз, вважається, що це відбувається для того, щоб клітини не уникали початкової блокади.
Іншим залежним від p53 механізмом є зв'язування між р21 та ядерним антигеном проліферуючої клітини (PCNA), що є основною комплементарною субодиницею реплікативної ДНК-полімерази, яка необхідна для синтезу та відновлення ДНК.
Хвороби
Білок p53 був класифікований як "охоронець геному", "зірка смерті", "хороший коп, поганий коп", "акробат пухлинного генезу", серед інших, оскільки він виконує важливі функції як при патології, так і при раку .
Ракові клітини, як правило, порушуються, і їх виживання та проліферація залежать від змін на шляхах, контрольованих p53.
Найбільш поширені зміни, що спостерігаються при пухлинах людини, знаходяться в домені, що зв'язує ДНК, p53, що порушує його здатність діяти як фактор транскрипції.
Молекулярні та імуногістохімічні аналізи пацієнтів з раком молочної залози показали аберантне накопичення білка p53 в цитоплазмі пухлинних клітин, далеко від нормального його розташування (ядра), що, здається, вказує на певний тип функціональної / конформаційної інактивації пухлини. білка.
Аномальне накопичення білка p53 білка MDM2, що регулюється, спостерігається у більшості пухлин, особливо саркоми.
Вірусний білок Е6, експресований ВПЛ, специфічно зв'язується з білком p53 та індукує його деградацію.
Для дослідників білок p53 залишається парадигмою, оскільки більшість точкових мутацій призводять до синтезу стійкого, але "неактивного" білка в ядрі пухлинних клітин.
Синдром Лі-Фраумені
Як було сказано, білок p53 відіграє вирішальну роль у розвитку множинних класів раку, і сім'ї пацієнтів із синдромом Li-Fraumeni схильні до багатьох із них.
Синдром Лі-Фраумені був вперше описаний у 1969 р. Це спадковий генетичний стан, основний механізм якого пов'язаний з різними мутаціями зародкової лінії в гені p53, що врешті-решт призводить до різних видів раку у людини.
Спочатку вважали, що ці мутації є причиною пухлин кісток та саркоми м'яких тканин, а також передменопаузальної карциноми молочної залози, пухлин головного мозку, неокоркових карциномів та лейкемій; все у пацієнтів різного віку, від неповнолітніх до дорослих.
В даний час численні дослідження показали, що ці мутації також є причиною меланом, пухлин шлунка та легенів, карциноми підшлункової залози, серед інших.
Список літератури
- Айлон, Ю., і Орен, М. (2016). Парадокс p53: що, як і чому? Перспективи подій холодної весни в медицині, 1–15.
- Чень, Дж. (2016). Затримка клітинного циклу та апоптотична функція p53 в ініціації та прогресуванні пухлин. Перспективи подій холодної весни в медицині, 1–16.
- Ено, П., І Віман, К. (2005). 25 років досліджень p53 (1-е видання). Нью-Йорк: Спрінгер.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Рідний тип p53 - це визначальник контрольної точки клітинного циклу після опромінення. Natl. Акад. Sci., 89 (серпень), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Взаємодія між епігенетичними змінами та білком p53 в стовбурових клітинах. Гени та розвиток, 31, 1195–1201.
- Прівс, С., Холл, П. (1999). Шлях P53. Журнал патології, 187, 112–126.
- Прівс, К., Манфреди, Дж. (1993). Білок супресорів пухлини p53: огляд наради. Гени та розвиток, 7, 529–534.
- Варлі, Дж. М. (2003). Мутації Germline TP53 та синдром Li-Fraumeni. Мутація людини, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Захист від росту пухлини поза впливом на клітинний цикл та апоптоз. Ракові дослідження, 75 (23), 5001–5007.