Пепсиногену є зімогенов пепсину, одним з основних гидролитических ферментів , відповідальні за проведення перетравлення білків в шлунку ссавців. Зимогени або проензими - неактивні попередники ферментів, тобто вони не здатні каталізувати реакції, що проводяться за їх активними формами.
Його активація залежить від змін тривимірної структури білка, що спричиняють формування функціонального активного сайту. Ці зміни, в більшості випадків, збігаються з протеолітичним розпадом сегмента білка.
Тривимірна структура пепсину, каталітично активна форма пепсиногену. Джавахар Свамінанатан та співробітники MSD Європейського інституту біоінформатики від Wikimedia Commons
Тому пепсиноген повинен зазнати структурних змін, щоб придбати необхідну активність пептидази та сприяти перетравленню білків у шлунку, після прийому їжі.
Будова
Пепсиноген - це білок амінокислоти 371, що належить до великого сімейства аспарагінових протеїназ, який характеризується наявністю залишків аспарагінової кислоти в своєму активному центрі.
Його четвертинну структуру вперше було визначено для білка, експресованого у свиней, за допомогою методики рентгенологічної кристалографії, результат був подібний до проявленого зрілою або активною формою білка - пепсину.
Таким чином, знайдена єдина відмінність - присутність в пепсиногені пептиду з 44 амінокислот, який згортається над щілиною активного сайту. У такому положенні він перешкоджає деградації взаємодії цієї протеази з білками.
Цей пептид, який буде розщеплений, щоб викликати активний фермент, розташований на кінцевому кінці білка аміно.
Оскільки він функціонує лише як пробка, нездатність пепсиногену до руйнування білків не обумовлена структурними деформаціями активного центру. Навпаки, він залишається з однаковою конформацією в обох формах ферменту.
У цьому сенсі варто зазначити, що кристалічна структура пепсиногену є приблизною моделлю структури інших зимогенів, що належать до великого сімейства аспарагінових протеїназ.
Особливості
На початку життя пепсин (активна форма пепсиногену) важливий для перетравлення молока. Згодом його функцією є розщеплення харчових білків на їх складові (амінокислоти), щоб полегшити їх легке засвоєння.
Синтез та секреція
Пепсиноген синтезується основними клітинами та фундаментальними клітинами слизової шлунка. Згодом він зберігається у секреторних везикулах, які залишаються в цитоплазмі цих клітин до тих пір, поки не буде потрібно їх вивільнення.
Тому секреція цього зимогену є процесом, який регулюється. Для його виходу з везикул, що перебувають у цитозолі через екзоцитоз, потрібні гормональні та нервові подразники. Підвищений вміст шлункових ферментів секретину та гастрину, а також ацетилхоліну, холецистокініну, епідермального фактора росту та оксиду азоту стимулює їх синтез та секрецію.
Крім того, експерименти, проведені з клітинами AtT20, клітинною лінією, яка зазвичай використовується при дослідженні шляхів секреції у ссавців, показали, що збільшення циклічного АМФ також здатне викликати згадану секрецію.
Окрім нормальної секреції шлунка, виявлено порівняно низьку кількість пепсиногену як у крові, так і у сечі, саме тому його назвали уропепсиногеном.
Походження уропепсиногену, а також роль, яку він може зіграти в обох місцях, залишається невизначеним. Однак його відсутність у пацієнтів, шлунок яких був повністю видалений, свідчить про те, що його походження також є шлунковим.
Типи
Наразі описано два основні типи пепсиногену: пепсиноген І та пепсиноген II. Обидва типи не виявляють відмінностей у своїй каталітичній активності, а також активізуються залежним від соляної кислоти протеолітичним гідролізом.
Пепсиноген I синтезується та секретується як основними клітинами, так і фундаментальними клітинами шлункової слизової. Тому його секреція зменшується у хворих на хронічний атрофічний гастрит, захворювання шлунка, що характеризується повним зникненням шлункових залоз.
На відміну від останнього, пепсиноген II (PGII) синтезується практично всіма клітинами, що входять до складу слизової оболонки шлунка, але більш помітно клітинами антральної слизової та тими, що складають залози Брюннера, що знаходяться у дванадцятипалій кишці. .
У пацієнтів з хронічним атрофічним гастритом цей тип пепсиногену компенсує зниження секреції пепсиногену I.
Існування цих двох типів пепсиногену, які диференціюються лише секретуванням різних клітин, може здатися зайвим. Однак це може бути еволюційною адаптацією для забезпечення синтезу пепсину, коли це необхідно.
Активація
Пепсиноген набуває каталітичної активності, коли він перетворюється на пепсин, продукт елімінації 44 амінокислотного пептиду, присутнього в порожнині активного ділянки.
Його оптимальне функціонування залежить від низьких значень рН у межах від 1,5 до 2. У фізіологічних умовах ці значення підтримуються за рахунок секреції соляної кислоти у внутрішньоклітинні канали.
Перетравлення кислоти на рівні шлунка відбувається не у всіх тварин, прикладом яких є комахи, яким не вистачає пепсиногену. Однак хребетні, які мають шлунок, мають пептичну активність.
Пепсиноген, який зберігається в секреторних везикулах основних клітин, при необхідності виділяється в шлункову протоку. Потрапивши до просвіту шлунка, він перетворюється на пепсин із кислого середовища та активується більшою кількістю молекул пепсиногену.
Під дією власних нервових волокон та зовнішньої вагусної стимуляції стимулюється вироблення пепсиногену, а також HCl, гастрину та гістаміну. З іншого боку, гістамін та гастрин стимулюють тім'яні клітини до виділення HCl.
Пепсин, як і вся ендопептидаза, діє на специфічні зв’язки між амінокислотами в білках для утворення менших пептидів.
Іншими словами; гідролізує внутрішні пептидні зв’язки білка. Його дія найбільш ефективна на пептидні зв’язки, близькі до ароматичних амінокислот (фенілаланін, тирозин). На відміну від його попередника цимогену, адаптаційні зміни пепсину при значеннях рН вище 6 призводять до незворотнього зниження каталітичної активності.
Список літератури
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-кінцева модифікація підвищує нейтральну pH-стійкість пепсину. Біохімія. 2003 р .; 42: 13331-13338.
- Фольтман Б, Педресон В.Б. Порівняння первинних структур кислих протеаз та їхніх зимогенів. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Гайтон А, Холл Дж. (2006). Підручник з медичної фізіології. (11-е видання). США: Ельзев'є Сондерс.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Гаррісон, Принципи внутрішньої медицини. (16-е видання). Мексика: McGrawHill
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Тяжкий атрофічний гастрит з інфекцією Helicobacter pylori та раком шлунка. Рак шлунка. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Залежність рН кінетичних параметрів пепсину, ризопуспепсину та мутантів водневих зв'язків з активною ділянкою. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Секреція кислоти та реорганізація мембрани в одиночній парієтальній клітині шлунка в первинній культурі. Біологічний осередок. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Вершиль Б.К. (2017). Розвиток шлункової секреторної функції. Фетальна та неонатальна фізіологія (П’яте видання). Том 1, арк. 881-888.
- Шуберт М.Л. Шлункова секреція. Поточний опис Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Селецький А.Р., Федоров А.А., Boodhoo A, Андрєєва Н.С., Джеймс MNG. Молекулярні та кристалічні структури моноклінічного свинячого пепсину очищені при роздільній здатності 1,8 Å. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Епідеміологія низького рівня пепсиногену в сироватці крові та міжнародна асоціація зі захворюванням на рак шлунка. Гастроентерологія. 1994; 107: 1335-1344.
- Вулф М.М., Soll AH. Фізіологія секреції шлункової кислоти. N Engl J Med 1998; 319: 1707.