ХІНОЛОНИ: МЕХАНІЗМ ДІЇ ТА КЛАСИФІКАЦІЯ - ЛІКИ - 2025

У Хінолони є група синтетичних фармацевтичних агентів з бактеріостатичну і бактерицидними властивостями широко використовується в лікуванні інфекцій , як в людському і ветеринарну медицину. Це препарат, повністю синтезований в лабораторії.

Це відрізняє його від класичних антибіотиків, таких як пеніцилін, де вся молекула (пеніцилін) або її значна частина (напівсинтетичні пеніциліни) виробляються живою істотою (у випадку пеніциліну - гриба). Хінолони використовуються з 1960-х років і розвиваються протягом десятиліть.

В рамках цієї еволюції були внесені зміни в її молекулярну структуру, підвищення її ефективності, підвищення її потенції та розширення спектру дії.

Хінолони поділяються на кілька «поколінь», кожне з яких відрізняється від попереднього за рахунок тонких змін у його структурі, але мають великий вплив на його клінічне застосування.

Механізм дії

Хінолони виявляють свою бактерицидну дію, втручаючись у дублювання ДНК у бактеріальних клітинах.

Щоб бактерії були життєздатними, необхідно постійне дублювання ДНК, що дозволяє реплікацію бактерій. Так само важливо, щоб нитки ДНК розділялися майже постійно, щоб дозволити транскрипцію РНК і, отже, синтез різних сполук, необхідних для життєдіяльності бактерії.

На відміну від еукаріотичних клітин вищих організмів, де ДНК розвивається рідше, в бактеріальних клітинах - це процес, що відбувається постійно; тому, втручаючись у механізми, що регулюють процес, можна припинити життєздатність клітин.

Для цього хінолони взаємодіють з двома основними ферментами при реплікації ДНК: топоізомеразою II і топоізомеразою IV.

Інгібування топоізомерази II

Під час процесу реплікації ДНК його подвійна спіральна структура розгортається по сегментах. Це призводить до того, що поза зоною, де відокремлюється молекула, утворюються «надлишки».

Нормальна дія топоізомерази II полягає в тому, щоб "розрізати" обидві нитки ДНК в точці, де утворюється позитивна надшерстя, в свою чергу, вводячи сегменти ДНК з негативною надкрилкою, щоб зняти стрес на молекулярний ланцюг і допомогти їй зберегти свою топологію. нормальний.

У тому місці, де вводяться пасма з негативними поворотами, діє лігаза, яка здатна з'єднати обидва кінці розрізаного ланцюга через механізм, що залежить від АТФ.

Саме в цій частині процесу хінолони здійснюють свій механізм дії. Хінолон втручається між ДНК та лігазою домену топоізомерази II, встановлюючи молекулярні зв’язки з обома структурами, які буквально «фіксують» фермент, не даючи ДНК повторно приєднуватися.

Фрагментація ланцюга ДНК

Роблячи це, ланцюг ДНК - який повинен бути безперервним для життєздатності клітини - починає фрагментуватися, унеможливлюючи реплікацію клітин, транскрипцію ДНК та синтез сполук клітиною, що в кінцевому підсумку призводить до їх лізису (руйнування).

Зв'язування з топоізомеразою II є основним механізмом дії хінолонів проти грамнегативних бактерій.

Однак впровадження хімічних модифікацій у останніх поколіннях цього препарату дозволило розвивати молекули з активністю проти грампозитивних бактерій, хоча в цих випадках механізм дії заснований на гальмуванні топоізомерази IV.

Інгібування топоізомерази IV

Як і топоізомераза II, і топоізомераза IV здатна відокремлювати та різати подвійну спіраль ДНК, але в цьому випадку не вводяться негативно намотані сегменти.

Топоізомераза IV є життєво важливою для бактерій, негативних для дуплікації клітин, оскільки ДНК "дочірніх бактерій" залишається приєднаною до тієї, що і "материнські бактерії", виконуючи функцію топоізомерази IV, щоб розділити дві нитки в точній точці, щоб дозволити що обидві клітини (батько і дочка) мають дві абсолютно однакові копії ДНК.

З іншого боку, топоізомераза IV також допомагає усунути суперсхеми, викликані розділенням ланцюгів ДНК, хоча без введення ланцюгів з негативними поворотами.

Втручаючись у дію цього ферменту, хінолони не тільки пригнічують дуплікацію бактерій, але й призводять до загибелі бактерій, в яких накопичується довга нитка нефункціональної ДНК, унеможливлюючи її життєдіяльність.

Це особливо корисно проти грампозитивних бактерій; Отже, була проведена інтенсивна робота над розробкою молекули, здатної втручатися в дію цього ферменту, чого досягнуто в хінолонах третього та четвертого поколінь.

Класифікація хінолонів

Хінолони поділяються на дві великі групи: нефторовані хінолони та фторхінолони.

Перша група також відома як хінолони першого покоління і має хімічну структуру, пов'язану з налідиксиновою кислотою, це молекула типу класу. З усіх хінолонів - це ті, у кого найбільш обмежений спектр дії. У наш час їх рідко призначають.

У другій групі є всі хінолони, які мають атом фтору в положенні 6 або 7 хінолінового кільця. За розвитком їх класифікують на хінолони другого, третього та четвертого поколінь.

Хінолони другого покоління мають більш широкий спектр, ніж хінолони першого покоління, але все ще обмежені грамнегативними бактеріями.

Зі свого боку, хінолони третього та четвертого поколінь були розроблені так, щоб вони також впливали на грампозитивні мікроби, тому вони мають більш широкий спектр, ніж їх попередники.

Ось список хінолонів, що належать до кожної з груп. Вгорі списку - типовий антибіотик кожного класу, тобто найбільш відомий, застосовуваний та призначений. В решті позицій названі маловідомі молекули групи.

Хінолони першого покоління

- Налідіксинова кислота.

- Оксолінова кислота.

- піпемідова кислота.

- Циноксацин.

Хінолони першого покоління в даний час використовуються лише як сечові антисептики, оскільки їх концентрація в сироватці крові не досягає бактерицидного рівня; тому вони відіграють важливу роль у профілактиці сечових інфекцій, особливо коли на ньому потрібно проводити інструментальні процедури.

Хінолони другого покоління

- Ципрофлоксацин (можливо, найбільш широко застосовуваний хінолон, особливо при лікуванні сечових інфекцій).

- Офлоксацин.

Ципрофлоксацин і офлаксин є двома основними представниками хінолонів другого покоління з бактерицидним ефектом як в сечовивідних шляхах, так і в системній області.

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин і руфлоксацин також входять до цієї групи, хоча вони застосовуються рідше, оскільки їх дія в основному обмежується сечовивідними шляхами.

Крім активності проти грамнегативних бактерій, хінолони другого покоління також впливають на деякі ентеробактерії, стафілококи, а певною мірою і на псевдомонас аеругінозу.

Хінолони третього покоління

- Левофлоксацин (відомий як один з перших хінолонів з ефектом проти стрептококів і офіційно показаний при респіраторних інфекціях).

- Балофлоксацин.

- Темафлоксацин.

- Паксуфлоксацин.

У цій групі антибіотиків перевага віддавалася активності проти грампозитивів, дещо жертвуючи активністю проти грамнегативів.

Хінолони четвертого покоління

Типовим антибіотиком цієї групи є моксифлоксацин, який був розроблений з метою поєднання в одному лікарському засобі класичної антиграмологічної негативної активності фторхінолонів першого та другого поколінь із антиграмовою позитивною активністю третього покоління.

Разом з моксифлоксацином у складі цієї групи були розроблені гатифлоксацин, клінафлоксацин та пруліфлоксацин; Все це антибіотики широкого спектру дії із системною активністю проти грамнегативів, грампозитиви (стрептококи, стафілококи), атипові бактерії (хламідії, мікоплазми) та навіть П. аеругіноза.

Список літератури

1. Hooper, DC (1995). Хінолоновий спосіб дії. Наркотиків, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Фторхінолонові антибактеріальні засоби: ГРВІ, механізм дії, стійкість та клінічні аспекти. Огляди медичних досліджень, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Механізм дії хінолонів проти ДНК-гірази кишкової палички. Антимікробні засоби та хіміотерапія, 37 (4), 839-845.
4. Кінг, DE, Малоун, Р., та Ліллі, Ш. (2000). Нова класифікація та оновлення щодо антибіотиків хінолону. Американський сімейний лікар, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Класифікація та структурно-активні зв'язки фторхінолонів. Наркотиків, 49 (2), 16-28.
6. Андріоле, В.Т. (2005). Хінолони: минуле, сучасне та майбутнє. Клінічні інфекційні захворювання, 41 (додаток_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Антибактеріальний спектр нової дефторо (6) хінолону, BMS-284756. Антимікробні засоби та хіміотерапія, 44 (12), 3351-3356.