АНАФІЛОТОКСИНИ: ТИПИ, ФУНКЦІЇ ТА РЕЦЕПТОРИ - БІОЛОГІЯ - 2025

У anaphylatoxins представляють собою пептидні фрагменти з низькою молекулярною масою генеруються шляхом активації системи комплементу. Вони сильно гідрофільні, мають альфа-спіральну структуру, пов’язану 3-ма дисульфідними мостами.

Вони протеолітично активуються розщепленням на певному місці, утворюючи фрагменти a і b. Ці пептиди зв'язуються зі специфічними рецепторами, що експресуються на поверхні клітин і підсилюють різноманітні запальні реакції, діючи як активатори клітин.

Анафіллотоксин С5а білок. Джавахар Свамінанатан та співробітники MSD Європейського інституту біоінформатики від Wikimedia Commons.

Його ефективні функції включають хемотаксис, звільнення медіаторів запалення та активацію гранулоцитів, тучних клітин та макрофагів. Нещодавно також було показано, що анафілатоксини утворюються локально всередині тканин присутністю збудників.

Типи

Анафіллотоксини включають пептиди С3а, С5а та С4а. Це фрагменти розщеплення низькомолекулярної маси (~ 10 кДа) ланцюга α компонентів комплементу C3, C4 і C5 відповідно, які вивільняються під час активації комплементу.

Однак слід зазначити, що для С4а було показано лише те, що він зв'язується зі своїм рецептором з низькою спорідненістю, і специфічного рецептора для нього не виявлено.

Зі свого боку, С5а є найпотужнішим із цих пептидів, тобто сприяє запаленню та є сильним хіміоактантом для нейтрофілів, макрофагів та моноцитів.

Хоча нижні хребетні мають системи комплементів, які, як вважають, функціонують аналогічно системам ссавців, анафілатоксинові рецептори раніше не були охарактеризовані у жодних хребетних, що не ссавці.

Особливості

Анафілотоксини утворюються при ферментативному розщепленні під час активації комплементу класичним, лектиновим або альтернативним шляхом.

У каскадному активаційному каскаді розщеплення конвертази C3 або C5 C3 або C5 призводить до утворення великого фрагмента, C3b або C5b, і невеликого пептидного фрагмента, C3a або C5a.

C3b і C5b продовжують каскад активації комплементу на мікробних або клітинних поверхнях, тоді як C3a і C5a вивільняються у фазі рідини, щоб діяти як анафілатоксини, які опосередковують різні біологічні дії.

Вони підвищують проникність судин, стимулюючи скорочення гладкої мускулатури та індукуючи вивільнення гістаміну з тучних клітин і секреторних гранул з гранулоцитів і макрофагів.

Крім того, С5а, один з найпотужніших пептидів, є потужним хіміотрактантом для нейтрофілів та інших лейкоцитів.

Хемоатрактантні властивості ще не були віднесені до С4а, тоді як, наприклад, властивості С3а націлені переважно на еозинофіли, тучні клітини та гемопоетичні стовбурові клітини, скорочення гладкої мускулатури, підвищення проникності кровоносних капілярів і навіть анафілактичний шок.

Короткий огляд шляху активації каскаду доповнення. Автор Пергеліон, із Вікісховища.
.

Асоціація C5a та C3a з патогенезом

Хоча запалення, опосередковане С5а та С3а, відіграють важливу роль у боротьбі з інфекцією, ряд клінічних досліджень показав, що вони також пов'язані з патогенезом різних запальних та аутоімунних захворювань, таких як сепсис, системний червоний вовчак (СКВ) , втрата вагітності, синдром антифосфоліпідних антитіл (APS), ішемія та астма.

Таким чином, було висловлено припущення, що атака на рецептори C5a та C3a та / або ліганди може зменшити небажані запальні реакції, а також пошкодження тканин при певних патологічних станах. C5a і C3a можуть бути ефективними терапевтичними мішенями.

Приймачі

Взагалі анафілатоксини здійснюють більшість біологічних дій через зв'язування трьох споріднених рецепторів, тобто; рецептор C3a, рецептор C5a і рецептор C5a-подібний C5L2.

У людини було виявлено три типи трансмембранних рецепторів, які опосередковують дію анафілатоксинів: C3aR, який специфічно зв'язується з C3a; C5aR, який зв'язується з C5a; і C5L2, для яких всі три анафілатоксини можуть бути лігандами.

Перші два рецептори з'єднані з регуляторними білками G, тоді як показано, що рецептор C5L2 перетворює сигнали на опосередковані G білки сигнальні шляхи.

Розподіл цих рецепторів не обмежується лейкоцитами. Вони також експресуються у багатьох немієлоїдних типах клітин, включаючи гепатоцити, епітеліальні клітини легенів, ендотеліальні клітини, астроцити головного мозку та мікрогліальні клітини.

У цих типах клітин вони можуть опосередковувати участь анафілатоксинів у різних судинних, легеневих, регенеративних та дегенеративних неврологічних станах.

Якщо анафілатоксини не зв'язуються зі своїми рецепторами, вони швидко засвоюються карбоксипептидазами плазми, які видаляють залишок аргініну С-кінцевого від кожного пептиду.

Похідні аргініну неактивні або мають активність у 10 - 1000 разів нижчу, ніж нативні пептиди.

Системи комплектування нижніх хребетних

Нижні хребетні, такі як плазуни, земноводні та риби, мають системи комплементів, які багато в чому вважаються функціонально схожими на системи ссавців.

У деяких із цих тварин були продемонстровані захисні імунні реакції, опосередковані комплементом, такі як цитоліз та опсонізація.

Нещодавно було показано, що C3a соковитої клітини Ciona intestinalis володіє хіміотаксичною активністю щодо тютюнових гемоцитів, що говорить про наявність у цих тварин рецептора С3aR.

Протокордати, зі свого боку, можуть не мати C4a та C5a, тому вважається, що класичний шлях активації комплементу, який продукує C4a, і літичний шлях, який генерує C5a, відсутні у цих тварин.

Однак, гнатостомічні риби мають всі відомі шляхи активації комплементу, і молекули С3, С4 і С5 були ідентифіковані у кількох видів риб. Цікаво, що риба має декілька ізоформ декількох компонентів комплементу, включаючи C3, C2 / Bf, C4 та C5.

Хоча для ізоформ C3 запропоновано різні функції, залишається встановити, чи існують різні рецептори для цих ізоформ.

Список літератури

1. З Ян. Анафілатоксини. Довідник біологічно активних пептидів.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a фрагмент бичачого комплементу. Очищення, біоаналізи, амінокислотна послідовність та інші структурні дослідження. Європейський журнал біохімії. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Голландія CH, Lambris JD. Функціональний рецептор анафілатоксину С5а у видах телеост. Журнал імунології. 2004 р .; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Роль анафілатоксинів у здоров’ї та хворобі. Молекулярна імунологія. 2009 р .; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Послідовність гена для компонента С4 мишачого комплементу. Журнал біологічної хімії. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Роль анафілатоксинів C3a та C5a в регуляції природжених та адаптивних імунних реакцій. Цілі на запалення та алергію. 2009 р .; 8 (3): 236-246.