Бета-амілоїд (AB) або бета-амілоїдний пептид (ABP) - це назва, що дається пептидам 39-43 амінокислот та між 4-6 кДа в молекулярній масі, які є продуктом метаболізму білка-попередника амілоїду (APP) при обробці амілоїдогенним шляхом.
Термін амілоїд (крохмалеподібний) відноситься до того, що відкладення цього білка нагадують гранули крохмалю, вперше помічені в тканинах резервних рослин. Сьогодні термін асоціюється з пептидами та білками, які приймають певну морфологію волокон у нервовій системі.
Структура бета-амілоїдного пептиду (власна робота, через Wikimedia Commons)
ABP відповідає трансмембранному С-кінцевому сегменту білка APP. Ген, що кодує APP, розташований на хромосомі 21 і зазнає альтернативного сплайсингу, що призводить до різних ізоформ білка.
Різні варіанти або ізоформи виражені в усьому тілі. Переважаюча ізоформа мозку - це така, у якої бракує домену, що інгібує серинову протеазу.
Невеликі кількості АБП відіграють важливу роль у розвитку нейронів та в регуляції холінергічної передачі, що має важливе значення в центральній нервовій системі. Його достаток залежить від балансу між його синтезом і деградацією, який контролюється ферментативно.
Важлива частина патофізіологічних маркерів вродженої та пізньої хвороби Альцгеймера пов’язана з АБП, особливо з утворенням старечих бляшок через їх надмірне осідання в клітинах нейронів, утворення фібрилярних клубочків або катетів та синаптичної дегенерації.
Походження
ABP походить від ферментативного розщеплення білка-попередника APP, який експресується на високому рівні в мозку і швидко метаболізується комплексно.
Цей білок належить до сімейства трансмембранних глікопротеїдів типу 1, і його функція, як видається, полягає у тому, щоб він діяв як везикулярний рецептор для моторного білка Кінесін I. Він також бере участь у регуляції синапсу, транспорту нейронів та клітинного експорту іонів заліза.
Білок APP синтезується в ендоплазматичному ретикулумі, глікозилюється та направляється до комплексу Гольджі для подальшої упаковки у транспортні везикули, які доставляють його до плазматичної мембрани.
Він має один трансмембранний домен, довгий N-кінцевий кінець і невелику внутрішньоклітинну С-кінцеву частину. Він обробляється ферментативно двома різними способами: неамілоїдогенним шляхом та амілоїдогенним шляхом.
По неамілоїдогенному шляху білок APP розщеплюється мембранними α- та γ-секретазами, які вирізають розчинний сегмент та трансмембранний фрагмент, вивільняючи С-кінцеву частину, яка, ймовірно, деградує в лізосомах. Кажуть, що він не є амілоїдогенним, оскільки жоден з розділів не спричиняє повного пептиду АБП.
Амілоїдогенний шлях, навпаки, також передбачає послідовну дію β-секретази BACE1 та комплексу γ-секретази, які також є інтегральними білками мембрани.
Індуковане α-секретазою виділення білкового фрагмента, відомого як sAPPα, з клітинної поверхні, залишаючи сегмент менше 100 амінокислот із С-кінця, вставленого в мембрану.
Ця частина мембрани розрізана β-секретазою, продукт якої може бути оброблений багаторазово γ-секретазним комплексом, утворюючи фрагменти різної довжини (від 43 до 51 амінокислоти).
Різні пептиди виконують різні функції: деякі можуть бути переміщені до ядра, відіграючи роль генетичної регуляції; інші, здається, беруть участь у транспортуванні холестерину через мембрану, а інші беруть участь в утворенні бляшок або скупчень, токсичних для нейронів.
Будова
Первинна амінокислотна послідовність пептиду AB була виявлена в 1984 р. При вивченні компонентів амілоїдних бляшок у пацієнтів із хворобою Альцгеймера.
Оскільки γ-секретазний комплекс може робити розмиті розрізи в сегментах, що вивільняються β-секретазою, існує безліч молекул ABP. Оскільки їх структура не може бути викристалізована загальними методами, вважається, що вони належать до класу неструктурованих білків.
Моделі, отримані в результаті досліджень з використанням ядерно-магнітного резонансу (ЯМР), встановили, що багато пептидів АВ мають вторинну структуру у вигляді α-спіралі, яка може переростати в більш компактні форми залежно від середовища, де вона знаходиться.
Оскільки близько 25% поверхні цих молекул має сильний гідрофобний характер, звичайно спостерігати напівстабільні котушки, що призводять до β-складених конформацій, які відіграють фундаментальну роль у станах агрегації таких пептидів.
Токсичність
Нейротоксичні ефекти цих білків пов'язані як з розчинними формами, так і з нерозчинними агрегатами. Олігомеризація відбувається внутрішньоклітинно, а більші конгломерати є найважливішими елементами утворення старечих бляшок та нейрофібриллярних клубок, важливих маркерів таких невропатологій, як хвороба Альцгеймера.
Структура волокон ABP (Boku wa Kage, через Wikimedia Commons)
Мутації в генах APP, а також у генах, що кодують секретази, що беруть участь у його обробці, можуть викликати масові відкладення пептиду AB, що спричиняє різні амілоїдопатії, включаючи голландську амілоїдопатію.
Висвітлено роль АБП у звільненні медіаторів запальної реакції та вільних радикалів, які шкідливо впливають на центральну нервову систему, викликаючи каскади загибелі клітин. Він також спричиняє заростання нейронів, індукує окислювальний стрес і сприяє активації гліальних клітин.
Деякі форми пептиду AB спричиняють утворення азотної кислоти та надмірний приплив іонів кальцію в клітини за рахунок посилення експресії рецепторів ryanodine в нейронах, що з часом закінчується загибеллю клітин.
Його скупчення в судинах головного мозку відоме як церебро-амілоїдна ангіопатія і характеризується тим, що викликає звуження судин і втрату тонусу судин.
Таким чином, у високих концентраціях, крім нейротоксичності, накопичення АБП послаблює кровообіг структури мозку та прискорює порушення роботи нейронів.
Оскільки білок-попередник ABP кодується на хромосомі 21, пацієнти з синдромом Дауна (у яких на цій хромосомі трисомія), якщо вони досягли похилого віку, більш схильні до захворювань, пов'язаних з пептидом AB.
Список літератури
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Структурні відмінності між амілоїдними бета-олігомерами. Біохімічні та біофізичні дослідницькі комунікації, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Оксидативний стрес і бета-пептид амілоїду при хворобі Альцгеймера. Редокс Біологія, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Амілоїд бета: структура, біологія та терапевтичний розвиток на основі структури. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., and Mayor, F. (1993). Клітинна патологія, пов’язана з В-амілоїдними відкладеннями у недементованих вікових осіб. Невропатологія Прикладна нейробіологія, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE і нейротоксичність пептиду амілоїд-бета при хворобі Альцгеймера. Природа, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Бета-пептид амілоїдів: роль хіміка в боротьбі з Альцгеймером та фібрилізацією. Хімічні огляди, 112 (10), 5147-5192.
- Харді, Дж. Та Хіггінс, Г. (1992). Хвороба Альцгеймера: гіпотеза каскадного амілоїду. Наука, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Амілоїдний бета-пептид, білок TAU та хвороба Альцгеймера. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Амілоїд-бета: вирішальний фактор хвороби Альцгеймера. Медичні принципи та практика, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Очищення мозкової амілоїдної павутини. Нейрон, 32, 177–180.
- Яо, ZX та Пападопулос, В. (2002). Функція бета-амілоїду в транспорті холестерину: призводить до нейротоксичності. Журнал FASEB, 16 (12), 1677–1679.