МІТОХОНДРІАЛЬНІ ЗАХВОРЮВАННЯ: СИМПТОМИ, ПРИЧИНИ, ЛІКУВАННЯ - НЕЙРОПСИХОЛОГІЯ - 2024

В мітохондріальних захворювань є дуже гетерогенну групу порушень , що виникають в вигляді результаті дисфункції мітохондріального дихального ланцюга. Вони є результатом спонтанних або успадкованих мутацій або в мітохондріальній ДНК, або в ядерній ДНК.

Ці мутації призводять до змінених функцій білків або молекул РНК (рибонуклеїнової кислоти), які нормально перебувають у мітохондріях. Дихальний ланцюг мітохондрій складається з п'яти комплексів (I, II, III, IV і V) та двох молекул, які виконують роль ланки; коензим Q і цитохром c.

Мітохондрії

Широкий спектр змін в мітохондріальному окислювальному обміні, умови гетерогенних станів, що входять до назви мітохондріальних захворювань. Але, щоб краще зрозуміти, з чого складаються ці порушення, ми повинні знати, що таке мітохондрії.

Мітохондріально-мітохондріальна хвороба

Мітохондрії - це цитоплазматичні органели, які беруть участь у окисному фосфорилюванні. Вони відповідають за створення понад 90% енергії, необхідної організму для підтримання життя та підтримки росту.

Коли мітохондрії виходять з ладу, все менше і менше енергії виробляється всередині клітини, що призводить до пошкодження клітин і навіть загибелі клітин. Якщо цей процес повториться в усьому організмі, повноцінні системи починають виходити з ладу, і життя людини, яка страждає від цього, може бути серйозно порушена.

Хвороба вражає переважно дітей, але початок захворювання у дорослих стає все більш поширеним.

Як відомо, кожна клітина людини містить тисячі копій мітохондріальної ДНК. При народженні вони, як правило, всі однакові, що називається гомоплазмою. На відміну від цього, люди з мітохондріальними розладами можуть містити суміш дикого типу та мутовану мітохондріальну ДНК всередині кожної клітини, що називається гетероплазмою.

Хоча деякі порушення мітохондрій зачіпають лише один орган, у багатьох інших мітохондріальних розладах залучаються системи багатьох органів і часто мають неврологічні та міопатичні особливості. Мітохондріальні розлади можуть виникати в будь-якому віці.

Поширеність

З точки зору поширеності, мітохондріальні розлади зустрічаються частіше, ніж раніше вважалося, до того, що вони є одним з найпоширеніших успадкованих порушень обміну речовин.

Виходячи з наявних даних, консервативна оцінка поширеності мітохондріальних захворювань становить 11,5 на 100 000 населення.

Найбільш поширені захворювання мітохондрій

Оскільки мітохондрії виконують стільки різних функцій у різних тканинах, існують буквально сотні мітохондріальних захворювань. Кожне порушення виробляє спектр симптомів та ознак, які можуть бентежити пацієнтів та клініцистів на ранніх стадіях діагностики.

Через складну взаємодію між сотнями генів і клітин, які повинні співпрацювати для забезпечення безперебійної роботи метаболічної машини, це ознака мітохондріальних захворювань, завдяки яким ідентичні мутації мітохондрій ДНК можуть спричиняти неідентичні захворювання.

Таким чином, деякі з найчастіших синдромів та ознак мітохондріальної патології є наступними:

• Синдром Альперса-Гуттенлохера: Для нього характерні гіпотонія, судоми та печінкова недостатність.
• Синдром атаксичної невропатії: Характеризується епілепсією, дизартрією та / або міопатією.
• Хронічна прогресуюча зовнішня офтальмоплегія (CPEO): вона проявляється при зовнішній офтальмоплегії, двосторонньому птозі та легкій проксимальній міопатії.
• Синдром Кірнса-Сейра (KSS): прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, починаючи з 20 років, пігментна ретинопатія, атаксия, міопатія, дисфагія, цукровий діабет, гіпопаратиреоз, деменція.
• Синдром Пірсона: Сідеробластична анемія в дитячому віці, панцитопенія, екзокринна недостатність підшлункової залози, дефекти канальців нирок.
• Дитяча міопатія та лактоацидоз: Гіпотонія на першому році життя, порушення харчування та дихання. Смертельна форма може бути пов’язана з кардіоміопатією та / або синдромом Тоні-Фанконі-Дебре.
• Синдром Лей: ознаки мозочкової та мозкової стовбурової енцефалопатії дитячого настання, історія неврологічного захворювання в матері або синдром Лей.
• Синдром виснаження ДНК мітохондрій (МДС): виникнення в дитинстві і характеризується м'язовою слабкістю та / або печінковою недостатністю.
• Нейрогенна слабкість при пігментозі атаксиї та риніту (НАРП): периферична нейропатія з початком дорослого або пізнього дитинства, атаксія, пігментна ретинопатія.
• Мітохондріальна енцефаломіопатія з лактоацидозом та епізодами інсульту (синдром MELAS): епізоди, що імітують порушення мозкового кровообігу до 40 років, судоми та / або деменція та лактоацидоз.
• Епілептична міоклонічна міопатія з сенсорною атаксиєю (MEMSA): Характеризується міопатією, судомами та мозковою атаксією.
• Міоклонічна епілепсія з рваними червоними волокнами (Меррф ): міоклонус, судоми, мозкова атаксія, міопатія, недоумство, атрофія зорового нерва та спастичність.
• Мікрохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефалопатія (MNGIE): Настання до 20 років, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, птоз, слабкість кінцівок та проблеми з травленням.
• Спадкова оптична нейропатія Лебера (Лона): двостороння підгостра безболісна вади зору. Середній вік настання 24 роки. Більша поширеність серед жінок, ніж у чоловіків, у співвідношенні 4: 1. Характеризується дистонією та синдромами попереднього збудження серця.

Симптоми

Симптоми мітохондріальних захворювань дуже різноманітні і залежать від того, де знаходиться ушкодження, серед іншого.

Деякі порушення мітохондрій вражають один орган, але більшість охоплюють декілька систем. Тому до найбільш поширених загальних симптомів мітохондріальної хвороби відносяться:

• Дефект росту
• Психомоторна затримка
• Птоз повік
• Зовнішня офтальмоплегія
• Розлади очей
• Проксимальна міопатія
• Непереносимість фізичних вправ
• Центральна або периферична гіпотонія
• Кардіоміопатія
• Сенсоневральна глухота,
• Оптична атрофія
• Пігментарна ретинопатія
• Цукровий діабет
• Шлунково-кишкові розлади
• Синдром мальабсорбції
• Ендокринні порушення
• Гематологічні порушення

Симптоми, пов’язані з центральною нервовою системою, часто коливаються і включають:

• Енцефалопатія
• Судоми
• Деменція
• Мігрень
• Епізоди, подібні до інсульту
• Атаксія
• Спастичність

Причини

Мітохондріальні розлади можуть бути викликані дефектами ядерної ДНК або мітохондріальної ДНК. Ядерно-генетичні дефекти можуть успадковуватись автосомно-домінантно або автосомно-рецесивно. Дефекти ДНК мітохондрій передаються шляхом успадкування матері.

Делеції ДНК мітохондрій, як правило, відбуваються de novo і тому викликають захворювання лише у одного члена сім'ї.

Батько ураженої особи не загрожує патогенним варіантом мітохондріальної ДНК, але мати ураженої особи, як правило, має патогенний варіант мітохондріальної, і може мати, а може і не мати симптомів.

Діагностика захворювань мітохондрій

Маючи більш ніж 1000 ядерних генів, що кодують мітохондріальні білки, молекулярна діагностика може бути складною.

З цієї причини діагностика захворювань мітохондрій грунтується на клінічній підозрі, запропонованій за даними анамнезу, фізикального обстеження та результатами загальних додаткових обстежень. Пізніше проводяться специфічні тести на мітохондріальну дисфункцію.

Обстеження, як правило, необхідні в процесі вивчення захворювання, включають:

• Іспит на очко, що дозволяє заглянути всередину очного яблука, щоб діагностувати захворювання.
• Електроенцефалографія (ЕЕГ).
• Слухові викликані потенціали, соматосенсорні потенціали та зорові викликані потенціали.
• Електроміограма (ЕМГ).
• Електронейрографічне дослідження, а також нейровізуальні тести, такі як КТ головного мозку і, особливо, магнітно-резонансна томографія (МРТ) мозку, можуть бути дуже корисними.

Наприклад, виявлено, що двосторонні гіперінтенсивні сигнали в базальних ядрах є типовими для синдрому Лей.

Інфаркт-подібні ураження в задніх півкулях головного мозку є при синдромі MELAS, в той час як дифузно аномальні сигнали від білого мозкового речовини візуалізуються при синдромі Керна-Сейра.

Кальцифікати базальних ганглій поширені при синдромі MELAS та Kearn-Sayre.

Початкове дослідження метаболізму

Первісне метаболічне дослідження також зазвичай проводиться для подальшого проведення діагностичних тестів підтвердження, таких як морфологічні та гістоензиматичні дослідження, електронна мікроскопія, біохімічне дослідження та генетичне дослідження, спрямовані на демонстрацію змін у мітохондріальній ДНК та в майбутньому також ядерній ДНК.

Генетичне дослідження

Що стосується генетичного дослідження, то встановлено, що у деяких осіб клінічна картина характерна для специфічного мітохондріального розладу і діагноз може бути підтверджений ідентифікацією патогенного варіанту мітохондріальної ДНК

Натомість у більшості людей це не так, і потрібен більш структурований підхід, вивчаючи все, починаючи з сімейної історії, аналіз крові та / або концентрації лактату лактату спинномозкової рідини до нейровізуальних досліджень, оцінки серця, і молекулярно-генетичне тестування.

Клінічні випробування

Нарешті, у багатьох людей, щодо яких молекулярно-генетичне тестування не дає багато інформації або не може підтвердити діагноз, можуть бути проведені різноманітні клінічні випробування, такі як біопсія м’язів для функцій дихальних ланцюгів.

Лікування

Не існує специфічного лікувального лікування мітохондріальних захворювань. Лікування мітохондріальної хвороби значною мірою підтримує, паліативне і може включати ранню діагностику та лікування цукрового діабету, серцевий ритм, корекцію птозу, заміну внутрішньоочних лінз на катаракту та кохлеарну імплантацію для сенсоневральна втрата слуху.

Загальні заходи

Загальні заходи включають:

1. Уникнення теплового стресу (лихоманки або низьких температур)
2. Уникайте інтенсивних фізичних вправ. Аеробні вправи, однак, можуть підвищити енергетичну здатність м’язів.
3. Уникнення препаратів, що пригнічують дихальний ланцюг мітохондрій (фенітоїн, барбітурати), а також інгібіторів синтезу мітохондріального білка (хлорамфенікол, тетрацикліни) або метаболізму карнітину (вальпроєва кислота).

Фармакологічні заходи

Серед фармакологічних заходів :

• Коензим Q10 (убихінон): потужний антиоксидант, який переносить електрони з комплексів I і II в цитохром С.
• Ідебенон: схожий на CoQ10. Він перетинає гематоенцефалічний бар'єр і має антиоксидантну силу.
• Вітаміни: Як рибофлавін та сукцинат натрію. Лікування вітаміном К і С покращує окисне фосфорилювання. У деяких змінах респіраторного ланцюга мітохондрій спостерігаються поодинокі спостереження за клінічним поліпшенням введенням тіаміну, ніацинаміду та рибофлавіну, оскільки вони виступають кофакторами в транспортній ланцюзі мітохондрій електронів. Ліпоєва кислота також може бути ефективною шляхом збільшення синтезу клітинного АТФ та сприяння утилізації та окислення глюкози.
• Кортикостероїди та інгібітори моноаміноксидази: Вони можуть бути ефективними, оскільки інгібують перекисне окислення та захищають мембрани.
• L-карнітин: покращує м’язову слабкість, кардіоміопатію та епіфалопатію зрідка.
• L-Триптофан: Він може час від часу покращувати міоклонус та вентиляцію у деяких пацієнтів із MERRF.
• Дихлорацетат натрію: пригнічує печінковий синтез глюкози та стимулює його використання периферичними тканинами, покращуючи окислювальний метаболізм мозку. Його слід застосовувати спільно з тіаміном.

Прогноз

Захворювання мітохондрій зазвичай становлять дегенеративні процеси, хоча в певних випадках вони можуть мати хронічний стаціонарний перебіг у вигляді рецидивуючих неврологічних проявів і навіть демонструвати спонтанне поліпшення до одужання, як це відбувається при доброякісному дефіциті ЦОГ.

Прогноз, як правило, краще в чисто міопатичних формах, ніж енцефалопатичні. Захворювання у дітей зазвичай більш агресивне, ніж у людей, у яких воно проявляється дорослими.

Лікування взагалі не досягає більше, ніж сповільнення природного процесу, за деякими винятками, серед яких є первинні процеси дефіциту CoQ10 або карнітину.

Список літератури

1. Chinnery, PF (2014). Огляд мітохондріальних розладів. Огляди генів,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Guterrez-Molina, M., et al. (2003). Поширеність та прогресування мітохондріальних захворювань: дослідження 50 пацієнтів. М'язовий нерв, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Мітохондріальні захворювання. Терапевтичні діагностичні протоколи АЕП: дитяча неврологія, 15, 105-112.