СИНТЕЗ ЛІПІДІВ: ТИПИ ТА ЇХ ОСНОВНІ МЕХАНІЗМИ - БІОЛОГІЯ - 2025

Синтез ліпідів складається з серії ферментативних реакцій , за допомогою яких з короткою ланцюгом вуглеводні конденсуються з утворенням молекул з більш довгим ланцюгом , які згодом можуть зазнавати різні хімічні модифікації.

Ліпіди - це клас найрізноманітніших біомолекул, що синтезуються всіма живими клітинами і які спеціалізуються на багатьох функціях, необхідних для підтримки життєдіяльності клітин.

Деякі приклади поширених ліпідів: гліцерофосфоліпіди, стероли, гліцероліпіди, жирні кислоти, сфінголіпіди та преноли (Джерело: Оригінальним завантажувачем було Lmaps в англійській Вікіпедії. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) через Commons, адаптований Ракелем Парадою)

Ліпіди є основними компонентами біологічних мембран, факт, що робить їх основними молекулами для існування клітин як істот, ізольованих від їх середовища.

Деякі ліпіди також мають спеціалізовані функції, такі як пігменти, кофактори, транспортери, миючі засоби, гормони, внутрішньо- та позаклітинні месенджери, ковалентні якіри для мембранних білків тощо. Тому здатність синтезувати різні типи ліпідів має вирішальне значення для виживання всіх живих організмів.

Ця велика група сполук традиційно класифікується на кілька категорій або підгруп: жирні кислоти (насичені та ненасичені), гліцериди (фосфогліцериди та нейтральні гліцериди), негліцеридні ліпіди (сфінголіпіди (сфінгомієліни та гліколіпіди), стероїди та воски) та складні ліпіди (ліпопротеїди).

Типи ліпідів та їх основні механізми синтезу

Усі послідовності реакцій шляхів біосинтезу ліпідів є ендергонічними та відновними. Іншими словами, всі вони використовують АТФ як джерело енергії та зменшений носій електронів, наприклад НАДФН, як зменшувальну потужність.

Далі будуть описані основні реакції біосинтетичних шляхів основних типів ліпідів, тобто жирних кислот та ейкозаноїдів, триацилгліцеринів і фосфоліпідів, стеролів (холестерину).

- Синтез жирних кислот

Жирні кислоти є надзвичайно важливими молекулами з точки зору ліпідів, оскільки вони входять до складу найбільш релевантних ліпідів у клітинах. Його синтез, всупереч тому, що думали багато вчених під час перших досліджень у цьому плані, не полягає у зворотному шляху його β-окислення.

Фактично цей метаболічний шлях відбувається в різних клітинних відділеннях і вимагає участі тривуглецевого проміжного продукту, відомого як малоніл-КоА, який не необхідний для окислення.

Малоніл-КоА. NEUROtiker / Загальнодоступне надбання

Крім того, він тісно пов'язаний із сульфгідрильними групами білків, відомих як білки ацильних носіїв (ACP, від англ. Acyl Carrier Proteins).

Загалом лінії синтезу жирних кислот, особливо тривалої ланцюга, є послідовним процесом, коли в кожному "повороті" повторюються чотири етапи, і під час кожного повороту утворюється насичена ацилова група, яка є субстратом для наступного , що передбачає чергову конденсацію з новою молекулою малоніл-КоА.

У кожному повороті чи циклі реакції жировокислий ланцюг розширює два вуглецю, поки не досягне довжини 16 атомів (пальмітат), після чого покидає цикл.

Формування Малоніл-КоА

Цей проміжний продукт з трьох атомів вуглецю незворотно утворюється з ацетил-КоА завдяки дії ферменту ацетил-КоА карбоксилази, який має протетичну групу біотину, ковалентно пов'язаного з ферментом і який бере участь у цьому каталізі в Два кроки.

У цій реакції карбоксильна група, отримана з молекули бікарбонату (HCO3-), переноситься до біотину залежно від АТФ, де біотінілова група діє як "тимчасовий транспортер" молекули, переносячи її в ацетил-Коа. , одержуючи малоніл-КоА.

У послідовності синтезу жирних кислот використовується відновник NADPH, а активуючі групи - це дві тиолові групи (-SH), які входять до складу багатоферментного комплексу під назвою синтаза жирної кислоти, який є найважливішим у каталізі синтетичний.

У хребетних комплекс синтази жирної кислоти є частиною єдиного великого поліпептидного ланцюга, в якому представлені 7 характерних ферментативних дій шляху синтезу, а також гідролітична активність, необхідна для вивільнення проміжних сполук в кінці синтез.

Структура ферменту синтази жирних кислот (Джерело: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) через Wikimedia Commons)

7 ферментативних активностей цього комплексу - це білок-транспортер ацильної групи (ACP), ацетил-CoA-ACP трансацетилаза (AT), β-кетоацил-АСР-синтаза (KS), малоніл-CoA-ACP трансфераза (MT), β- кетоацил-АСР-редуктаза (KR), β-гідроксіацил-АСР-дегіддратаза (HD) та еноїл-АСР-редуктаза (ER).

Перед тим, як можуть відбутися реакції конденсації для складання ланцюга жирних кислот, дві групи тіолів в комплексі ферментів стають «зарядженими» ацильними групами: спочатку ацетил-КоА переноситься на -SH групу a цистеїн у складі комплексу β-кетоацил-АСР-синтази, реакція, каталізована ферментом ацетил-CoA-ACP трансацетилаза (АТ).

Згодом малонілову групу переносять з молекули малоніл-КоА в -SH групу частини транспортера ацильної групи (АСР) ферментного комплексу, реакцію, каталізовану ферментом малоніл-CoA-ACP трансферази (МТ), який також Входить до складу синтази жирної кислоти.

Послідовність чотирьох реакцій для кожного "повороту" реакційного циклу така:

1. Конденсація: "Заряджені" ацетилові та малонільні групи на ферменті конденсуються, утворюючи молекулу ацетоацетил-АСР, яка приєднується до фрагменту АКТБ через групу -SH. На цьому етапі молекула СО2 виробляється та каталізується β-кетоацил-АСР-синтазою (ацетильна група займає "кінцеве метил" комплексу ацетоацетил-АСР).
2. Зниження карбонільної групи: карбонільна група в положенні С3 ацетоацетил-АСР редукується до утворення D-β-гідроксибутиріл-АСР, реакції, катализируемой β-кетоацил-АСР-редуктазою, яка використовує НАДФН як донор електронів.
3. Дегідратація: вуглець С2 і С3 D-β-гідроксибутиририл-АСР є позбавленими молекул води, утворюючи подвійну зв'язок, що закінчується виробленням нової сполуки транс-2-бутеноїл-АСР. Цей процес опосередковується ферментом β-гідроксіацил-АСР-дегіддратази (HD).
4. Подвійне відновлення зв’язку: подвійний зв’язок сполуки, що утворюється на стадії дегідратації, насичується (відновлюється), отримуючи бутирил-АСР через реакцію, катализируемую ферментом еноил-АСР-редуктазою (ER), який також використовує NADPH як відновник .

Реакції синтезу відбуваються до тих пір, поки не утворюється молекула пальмітату (16 атомів вуглецю), яка гідролізується з ферментного комплексу і вивільняється як можливий попередник жирних кислот з більш довгими ланцюгами, які виробляються системами подовження. жирних кислот, розташованих у гладкій частині ендоплазматичного ретикулума та в мітохондріях.

Інші модифікації, які ці молекули можуть зазнати, такі як десатурація, наприклад, каталізуються різними ферментами, які, як правило, відбуваються в гладкому ендоплазматичному ретикулумі.

- Синтез ейкозаноїдів

Ейкозаноїди - це клітинні ліпіди, які функціонують як "короткі" месенджерні молекули, що виробляються деякими тканинами для зв'язку з клітинами сусідніх тканин. Ці молекули синтезуються з поліненасичених жирних кислот 20 атомами вуглецю.

Простагландини

У відповідь на гормональний стимул фермент фосфоліпаза А атакує мембранні фосфоліпіди і вивільняє арахідонат з 2-вуглецю гліцерину. Ця сполука перетворюється в простагландини завдяки ферменту гладкого ендоплазматичного ретикулуму з біфункціональною активністю: циклооксигенази (ЦОГ) або простагландину Н2-синтази.

Тромбоксани

Простагландини можуть перетворюватися в тромбоксани завдяки тромбоксан-синтазі, присутній у тромбоцитах крові (тромбоцитах). Ці молекули беруть участь у початкових стадіях згортання крові.

- Синтез триацилгліцеринів

Жирні кислоти - це незамінні молекули для синтезу інших складніших сполук у клітинах, таких як триацилгліцерини або мембранні ліпіди, гліцерофосфоліпіди (процеси, що залежать від потреб клітинного обміну).

Тварини виробляють триацилгліцерини та гліцерофосфоліпіди з двох загальних попередників: жирного ацил-КоА та L-гліцерину 3-фосфату. Жирний ацил-КоА виробляється синтетазами ацил-КоА, які беруть участь у β-окисленні, а 3-фосфат L-гліцерину отримують при гліколізі та дії двох альтернативних ферментів: 3-фосфату гліцерину дегідрогеназа та гліцеринокіназа.

Триацилгліцерини утворюються в результаті реакції між двома молекулами жирного ацил-КоА та однією молекулою 3-фосфату діацилгліцерину; Ці реакції перенесення каталізуються специфічними ацильними трансферазами.

У цій реакції спочатку утворюється фосфатидова кислота, яка дефосфорилюється ферментом фосфатидної кислоти фосфатазою для отримання 1,2-діацилгліцерину, який знову здатний приймати третю молекулу жирного ацил-КоА, продукуючи триацилгліцерол.

- синтез фосфоліпідів

Фосфоліпіди - це дуже мінливі молекули, оскільки багато різних можуть утворюватися шляхом поєднання жирних кислот та різних "головних" груп із скелетом гліцерину (гліцерофосфоліпіди) або сфінгозину (сфінголіпіди), що їх характеризує.

Загальна збірка цих молекул вимагає синтезу гліцеринової або сфінгозинової основи, з'єднання з відповідними жирними кислотами або шляхом етерифікації, або амідування, додавання гідрофільної групи "головки" через фосфодіефірний зв'язок і, у разі необхідності перетворення або обмін останніх груп.

У еукаріотів цей процес відбувається в гладкому ендоплазматичному ретикулумі, а також у внутрішній мітохондріальній мембрані, де вони можуть залишатися нескінченно або звідки їх можна перенести в інші місця.

Етапи реакції

Перші етапи реакції синтезу гліцерофосфоліпідів еквівалентні тим, що отримують триацилгліцерини, оскільки молекула 3-фосфату гліцерину етерифікується до двох молекул жирної кислоти у вуглецях 1 і 2, утворюючи фосфатидову кислоту. Як правило, можна знайти фосфоліпіди, які мають жирні кислоти, насичені в С1 та ненасичені в С2 гліцерину.

Фосфатидова кислота може також утворюватися фосфорилюванням вже синтезованої або "переробленої" молекули діацилгліцерину.

Полярні «головні» групи цих молекул утворюються через фосфодіефірні зв’язки. Перше, що має відбутися, щоб цей процес відбувся правильно, - це "активація" однієї з гідроксильних груп, яка бере участь у процесі шляхом зв'язування з нуклеотидом, таким як цитидиндифосфат (CDP), який нуклеофільно витісняється іншою групою. гідроксил, який бере участь у реакції.

Якщо ця молекула зв’язується з діацилгліцерином, тоді утворюється CDP-діацилгліцерин («активована» форма фосфатидової кислоти), але це може відбуватися і на гідроксильній групі групи «голова».

Наприклад, у випадку з фосфатидилсерином діацилгліцерин активується конденсацією молекули фосфатидної кислоти з молекулою цитидин трифосфату (CTP), утворюючи CDP-діацилгліцерин та усуваючи пірофосфат.

Якщо молекула CMP (монофосфат цитидину) витісняється нуклеофільною атакою гідроксилу серину або гідроксилу на 1-вуглець гліцерину 3-фосфату, фосфатидилсерину або фосфатидилгліцерину 3-фосфату, з якого може бути виділений моноефір фосфату і виробляють фосфатидилгліцерин.

Обидві молекули, що утворюються таким чином, служать попередниками для інших мембранних ліпідів, які часто діляться між собою біосинтетичними шляхами.

- Синтез холестерину

Холестерин - це найважливіша молекула для тварин, яку можна синтезувати їх клітинами, тому він не є важливим у щоденному раціоні. Ця молекула з 27 атомів вуглецю отримується з попередника: ацетату.

Ця складна молекула утворюється з ацетил-КоА на чотирьох основних стадіях:

1. Конденсація трьох ацетатних одиниць з утворенням мевалонату, 6-вуглецевої проміжної молекули (спочатку утворюється молекула ацетоацетил-КоА з двома ацетил-КоА (ферментом тіолази), а потім ще з β-гідрокси-β-метилглутаріл-КоА ( HMG-CoA) (фермент синтетази HMG-CoA) Мевалонат утворюється з HMG-CoA і завдяки ферменту HMG-CoA редуктази.
2. Перетворення мевалонату в ізопренові одиниці. Перші 3 фосфатні групи переносяться з 3 молекул АТФ у мевалонат. Один з фосфатів втрачається разом із сусідньою карбонільною групою і утворюється ∆3-ізопентенілпірофосфат, який ізомеризується для отримання диметилалілпірофосфату
3. Полімеризація або конденсація 6 C 5 ізопренових одиниць з утворенням С 30 сквалену (лінійної молекули).
4. Циклізація сквалену з утворенням 4 кілець стероїдного ядра холестерину та подальшими хімічними змінами: окислення, міграція та виведення метильних груп тощо, що дає холестерин.

Список літератури

1. Garrett, RH, & Grisham, CM (2001). Принципи біохімії: з фокусом на людину. Брукс / Коул Видавнича компанія.
2. Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA та Rodwell, VW (2014). Ілюстрована біохімія Харпера. Макгра-Хілл.
3. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Принципи біохімії Ленінгера. Макміллан.
4. Jacquemyn, J., Cascalho, A., & Goodchild, RE (2017). Входи і виходи ендоплазматичного ретикулума - контрольований біосинтез ліпідів. Звіти EMBO, 18 (11), 1905-1921.
5. Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Біосинтез ліпідів. Рослинна клітина, 7 (7), 957.