У нітрофуранами хімічні сполуки з антимікробним синтетичним широким спектром. Вони часто використовуються для боротьби з бактеріальними інфекціями у тварин, яких вирощують з комерційних інтересів.
В даний час існує суворий контроль над їх використанням, оскільки було показано, що вони потенційно канцерогенні та мутагенні для ДНК всередині людських клітин.
Графічна схема хімічного скелета нітрофуралу, антибактеріальної сполуки (Джерело: Вакцинація через Wikimedia Commons)
Його використання в якості профілактичного та терапевтичного лікування у тварин, вирощених для виробництва їжі та вживання м'яса, навіть заборонено. Європейський Союз контролює та перевіряє наявність антибіотиків на основі нітрофурану в м’ясі, рибі, креветках, молоці та яйцях.
Перші повідомлення про антибактеріальну дію нітрофуранів та їх похідних відносяться до 40-х років минулого століття. Це було в 1944 р., Коли завдяки їх антимікробній дії їх почали інтенсивно застосовувати при приготуванні мила, актуальних засобів, дезодорантів, антисептиків тощо.
Хоча існує велика кількість писемної літератури про нітрофурани та їх похідні, мало відомо про механізм дії цих сполук, хоча метаболіти нітрофуранів виявились більш токсичними, ніж самі вихідні сполуки. .
Характеристика нітрофуранів
Ці сполуки характеризуються гетероциклічним кільцем, що складається з чотирьох атомів вуглецю та одного кисню; заступники являють собою азометинову групу (-CH = N-), яка приєднана до вуглецю 2, і нітрогрупу (NO2), приєднану до вуглецю 5.
Додд і Стілманл в 1944 р., Випробувавши 42 похідних фурану, виявили, що нітрофуразон (перший нітрофуран) містить азометинову групу (-CH = N-) як бічний ланцюг, ця сполука виявилася високоефективною як антимікробну хімічну речовину при застосуванні в актуальні.
Крім того, Додд і Стілманл стверджували, що жодне із сполук нітрофурану не знайдено в природі. Сьогодні це продовжує бути так, всі нітрофурани синтезуються синтетично в лабораторії.
Спочатку нітрофурани визначалися як хіміотерапевтичні сполуки, оскільки вони контролювали бактеріальні інфекції і, очевидно, не «шкодили» пацієнту, який їх вживав.
Між 1944 і 1960 роками було синтезовано та вивчено понад 450 сполук, подібних нітрофуразону, для визначення їхніх антимікробних властивостей, але на даний момент у продажу використовується лише шість, це:
- Нітрофуразон
- Ніфуроксим
- гідрохлорид гуанофурацину
- Нітрофурантоїн
- Фуразолідон
- Паназона
Більшість цих сполук погано розчиняються у воді, а деякі розчинні лише у кислотних розчинах через утворення солей. Однак усі вони легко розчиняються в поліетиленгліколях та в диметилформаміді.
Механізми дій
Спосіб дії нітрофуранів всередині організмів наразі недостатньо вивчений, хоча було висловлено припущення, що механізм їх дії пов'язаний з розщепленням кільця нітрофурану.
Це розпадається і відокремлюється всередині медикаментозних осіб. Розгалужені нітрогрупи проходять через кров і вбудовуються через ковалентні зв’язки в тканинах і клітинних стінках бактерій, грибів та інших збудників.
Крім того, оскільки ці сполуки швидко метаболізуються в організмі після прийому всередину, вони утворюють метаболіти, які зв’язуються з тканинними білками і створюють нестабільність і слабкість у внутрішній тканинній структурі пацієнта та збудника.
Графічна схема хімічного каркасу ніфурателя, протигрибкової сполуки (Джерело: Вакцинація через Вікімедію Коммонс)
Сполуки та різні похідні нітрофуранів демонструють різну ефективність у кожного виду бактерій, найпростіших та грибів. Однак у низьких концентраціях більшість нітрофуранів виступають як бактеріостатичні сполуки.
Незважаючи на те, що вони є бактеріостатичними, коли сполуки застосовуються у дещо більших концентраціях, вони стають бактерицидними. Деякі навіть бактерицидні в мінімальних інгібіторних концентраціях.
Нітрофурани мають здатність залишковим шляхом переходити до вторинних видів, що було продемонстровано за допомогою наступного експерименту:
М'ясо свиней обробляли нітрофуранами з міткою вуглецю 14 (С14). Групу щурів згодом годували таким м'ясом, і згодом було встановлено, що близько 41% від загальної кількості нітрофуранів, позначених та введених до м'яса, знаходилися всередині щурів.
Класифікація
Нітрофурани зазвичай класифікуються на два класи: клас А і клас Б.
Клас А включає більш прості нітрофурани, представлені тим, що відоме як "формула I", де R-групи - алкільні, ацильні, гідроксиалкільні або карбоксильні групи разом з ефірами та певними похідними.
Деякі сполуки класу А або "формули I" - це нітрофуральдегіди та їх діацетати, метилнітрофурилкетон, нітросильван (5-нітро-2-метилфуран), нітрофурфуриловий спирт та його складні ефіри та інші сполуки з подібною будовою.
У класі В згруповані похідні звичайних карбонілів, такі як семікарбазон, оксим та більш складні аналоги, підготовлені на сьогоднішній день в лабораторіях. Ці сполуки називають "формулою II".
Обидва класи мають виражену антимікробну активність in vitro, проте деякі члени класу В мають кращу активність in vivo, ніж будь-які сполуки, що належать до класу A.
Метаболіти нітрофурану
Фармакологічне використання нітрофуранів було заборонено Європейським Союзом, оскільки, хоча нітрофурани та їх похідні швидко засвоюються метаболізмом пацієнтів, вони генерують низку стабільних метаболітів, які зв'язуються з тканинами та потенційно токсичний.
Ці метаболіти легко вивільняються через розчинність нітрофуранів при кислих pH.
Таким чином, кислотний гідроліз, який відбувається в шлунку тварин і пацієнтів, які отримують нітрофурани, виробляє багато реакційноздатних метаболітів, здатних ковалентно зв'язуватися з макромолекулами в тканинах, таких як білки, ліпіди, серед інших.
У всіх тварин, що виробляють їжу, ці метаболіти мають дуже довгий період напіввиведення. Коли вони вживаються як їжа, ці метаболіти можуть вивільнятися або, якщо цього не відбувається, їх бічні ланцюги.
Наразі проводяться жорсткі випробування на продуктах тваринного походження з високоефективною рідинною хроматографією (назва походить від англійської високоефективної рідинної хроматографії) для виявлення щонайменше 5 метаболітів нітрофуранів та їх похідних:
- 3-аміно-2-оксазолідинон
- 3-аміно-5-метилморфоліно-2-оксазолідинон
- 1-аміногіддантоїн
- Семікарбазид
- гідразид 3,5-динітросаліцилової кислоти
Усі ці сполуки, що виділяються як метаболіти хімічних реагентів нітрофурану, є потенційно канцерогенними та мутагенними для ДНК. Крім того, ці сполуки можуть виділяти власні метаболіти під час кислотного гідролізу.
Це означає, що кожна сполука є потенційно токсичним метаболітом для індивіда після кислотного гідролізу всередині шлунка.
Список літератури
- Купер, КМ та Кеннеді, ДГ (2005). Метаболіти антибіотиків нітрофурану, виявлені в концентраціях на мільйон в сітківці свиней - нова матриця для посиленого моніторингу зловживання нітрофураном. Аналітик, 130 (4), 466-468.
- Панель EFSA щодо забруднень харчової ланцюга (CONTAM). (2015). Наукова думка про нітрофурани та їх метаболіти в їжі. Журнал EFSA, 13 (6), 4140.
- Хан, FE (Ред.). (2012 р.). Механізм дії антибактеріальних засобів. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Нітрофурани, група синтетичних антибіотиків, з новим способом дії: дискримінація конкретних класів месенджерних РНК. Праці Національної академії наук, 73 (10), 3386-3390.
- Маккалла, DR (1979). Нітрофурани. "Механізм дії антибактеріальних засобів" (с. 176-213). Спрингер, Берлін, Гейдельберг.
- Міура, К., і Реккендорф, ХК (1967). 6 Нітрофурани. Прогрес медичної хімії (т. 5, с. 320-381). Ельзев'є.
- Olive, PL, & McCalla, DR (1975). Пошкодження ДНК клітин ссавців нітрофуранами. Дослідження раку, 35 (3), 781-784.
- Пол, Н.Е., Еллс, В.Р., Копко, Ф., та Бендер, РК (1959). Метаболічна деградація нітрофуранів. Журнал лікарської хімії, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Нітрофуранові антибіотики: огляд щодо застосування, заборона та залишковий аналіз. Ветеринарна медицина, 53 (9), 469-500.