ПРОСТАГЛАНДИНИ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, ФУНКЦІЇ, ІНГІБІТОРИ - БІОЛОГІЯ - 2025

Ці простагландини є гормоном - як виробництво речовин і місцевого дію, надзвичайно короткою життя, що складається з поліненасичених жирних кислот і кисню, з широким діапазоном потужних фізіологічних ефектів. Вони виробляються більшістю еукаріотів і майже всіма органами та типами клітин.

Простагландини (скорочено PG) завдячують своєю назвою тому, що їх вперше виділили із передміхурової залози. Вони є членами сімейства незамінних жирних кислот, які називаються ейкозаноїдами, натякаючи на їхню характеристику того, що вони мають 20 вуглець (грецький корінь "ейкосі", що використовується для утворення цього терміна, означає двадцять).

Джерело: Кальверо.

Незважаючи на свою багатофункціональність, всі простагландини мають однакову основну молекулярну структуру. Вони отримуються з арахідонової кислоти, яка в свою чергу отримується з фосфоліпідів у клітинних мембранах.

За потреби вони вивільняються, використовуються та розкладаються до неактивних сполук, не мігруючи з тканин, де вони синтезуються.

Простагландини відрізняються від гормонів тим, що: 1) не виробляються спеціалізованими залозами; і 2) не зберігатись та не транспортуватися далеко від місця його синтезу. Цей останній факт пов'язаний з тим, що вони деградують за кілька секунд. Однак їх іноді називають аутоїдами, або тканинними гормонами.

Історія

У 1930 р. Р. Курцрок і КК Ліб повідомили, що ендометрій матки людини ритмічно скорочувався і розслаблявся при впливі сперми. У 1935 р. США фон Ейлер повідомив, що такий тип скорочення зумовлений дією досі невідомого типу ненасиченого ліпіду, який він назвав простагландином.

У 1957 р. С. Бергстрем та Дж. Шьовальл вперше повідомили про синтез арахідонової кислоти та виділення у кристалічній формі простагандину (PGF _2α ). У 1960 році ці автори повідомили, що очистили другий простагландин (PGE ₂ ).

У період з 1962 по 1966 рр. Команди С. Бергстром (у співпраці з Б. Самуельссоном) та Д. А. ван Дорпом повідомили, що досяг синтезу PGE ₂ з арахідонової кислоти та з'ясував кристалічні структури PGF _2α та PGE ₂ .

Ці відкриття дозволили синтезувати простагландини у достатній кількості для проведення фармакологічних досліджень. У 1971 році Дж. Р. Вейн повідомив, що аспірин та нестероїдні протизапальні засоби пригнічують синтез простагландинів.

За свої дослідження простагландинів С. фон Ейлер у 1970 р. Та С. Бергстрем, Б. Самуельссон та Р. Вейн у 1982 р. Отримали Нобелівську премію з медицини та фізіології.

Будова

Простагландини похідні від гіпотетичного ліпіду, званого простанової кислотою, з 20 атомами вуглецю, з яких ті, які пронумеровані від 8 до 12, утворюють циклопентанове кільце, а ті, які пронумеровані від 1 до 7, і від 12 до 20, утворюють відповідні ланцюги паралельні (називаються R1 і R2), що починаються від зазначеного кільця.

Є 16 або більше простагландинів, в основному позначених абревіатурою PG, до яких додається третя літера (A - I), що позначає заступники циклопентанового кільця, і підписник, що складається з числа, що позначає кількість зв'язків подвоюється в R1 і R2, а іноді і символом, що позначає інші структурні деталі.

Замінниками циклопентанового кільця можуть бути, наприклад: A = α, β -насичені кетони (PGA); E = β-гідроксикетони (PGE); F = 1,3-діоли (PGF). PGA - PGI - це основні групи простагландинів.

У випадку PGF ₂ ініціали вказують, що це простагландин групи F з двома подвійними зв’язками в R1 і R2. У випадку PGF _α , α вказує, що ОН група вуглецю 9 знаходиться на тій же стороні циклопентанового кільця, що і R1, тоді як у PGF _β , β вказує протилежне.

Синтез

Синтез простагландину збільшується у відповідь на подразники, які порушують клітинні мембрани, такі як хімічні подразники, інфекції або механічна травма. Медіатори запалення, такі як цитокіни та комплемент, запускають цей процес.

Гідроліз фосфоліпазою A ₂ змушує фосфоліпіди в клітинній мембрані трансформуватися в арахідонову кислоту, попередник більшості ейкозаноїдів. Каталіз циклооксигеназами (ферментами ЦОГ), які також називаються синтетазами простагландину Н, перетворює арахідонову кислоту в PGH ₂ .

Людські клітини продукують дві ізоформи циклооксигеназ, COX-1 і COX-2. Вони поділяють 60% гомології на рівні амінокислот і схожі за тривимірною структурою, проте вони кодуються генами різних хромосом.

COX-1 і COX-2 каталізують дві стадії реакції: 1) утворення циклопентанового кільця і ​​додавання двох молекул O ₂ , щоб утворити PGG ₂ ; 2) перетворення гідропероксидної групи в групу ОН, з утворенням PGH ₂ . Під дією інших ферментів PGH ₂ трансформується в інші простагландини.

Незважаючи на каталізацію одних і тих же етапів реакції, відмінності в розташуванні клітин, експресії, регуляції та субстраті між COX-1 і COX-2 визначають, що кожен ініціює синтез структурно і функціонально різних простагландинів.

Особливості

Оскільки спектр їх способів дії та фізіологічних ефектів дуже широкий, складно скласти вичерпний і детальний перелік функцій простагландинів.

Взагалі ці функції можна класифікувати на основі двох залучених ферментів ЦОГ (останнім часом було підвищено існування третього ферменту ЦОГ).

ЦОГ-1 сприяє постійному синтезу простагландинів, необхідних для щоденного гомеостазу організму, які модулюють кровотік, скорочення і розслаблення м’язів травної та дихальної систем, температуру, розмноження слизової шлунка та кишечника, тромбоцитна функція та антитромбогенез.

ЦОГ-2 сприяє тимчасовому синтезу простагландинів, необхідних для можливих фізіологічних процесів або для загоєння захворювань або травматичних пошкоджень, які модулюють запалення, лихоманку, біль, рубці, адаптацію до стресу нирок, відкладення трабекулярної кістки , овуляція, плацентація, скорочення матки та пологи.

Приймачі

Для виконання їх найрізноманітніших функцій простагландини повинні зв'язуватися зі специфічними рецепторами (поверхневими білками, з якими вони зв'язуються) на клітинах-мішенях. Спосіб дії простагландинів, можливо, менш залежить від їх молекулярної структури, ніж від цих рецепторів.

У всіх тканинах організму є рецептори простагландину. Хоча ці рецептори мають загальні структурні особливості, вони виявляють специфічність для первинних груп простагландинів.

Наприклад, PGE ₂ зв'язується з рецепторами DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ і EP ₄ ; PGI ₂ прив'язується до IP-приймача; PGF _{2 α} зв'язується з рецептором FP; TXA ₂ зв'язується з рецептором ТР.

Простагландини та ці рецептори працюють спільно з групою регуляторних молекул під назвою G білки, здатні передавати сигнали по клітинних мембранах, що називається трансдукцією.

Через складний молекулярний механізм білки G діють як перемикачі, які можна включати чи вимикати.

Запалення

Чотири класичні симптоми запалення - набряк, почервоніння, висока температура та біль. Запалення - це реакція імунної системи на механічну травму, хімічні агенти, опіки, інфекції та різні патології. Це адаптація, яка, як правило, дозволяє тканинам гоїтися і відновлювати фізіологічну рівновагу.

Постійне запалення може бути залученим до розвитку ураження тканин і органів, артриту, раку та аутоімунних, серцево-судинних та нейродегенеративних захворювань. Три простагландини, зокрема PGE ₂ , PGI ₂ та PGD ₂ , відіграють основну роль у розвитку та тривалості запалення.

PGE ₂ - найпоширеніший і функціонально різноманітний простагландин. Він представляє великий інтерес, оскільки бере участь у чотирьох класичних симптомах запалення.

Це викликає набряк, почервоніння та підвищення температури за рахунок збільшення артеріальної дилатації та проникності судин. Він доставляє біль, оскільки діє безпосередньо на нервову систему.

PGI ₂ є потужним вазодилататором, що має велике значення в регуляції серцевого гомеостазу. Це найпоширеніший простагландин у синовіальній рідині артритних суглобів. PGD ₂ присутній як в нервовій системі, так і в периферичних тканинах. Обидва простагландини викликають гострий набряк і біль.

Інгібітори

Ацетилсаліцилова кислота (AAC), або аспірин, була продана з 1899 року німецькою фармацевтичною компанією Bayer. У 1971 році було визначено, що аспірин діє, інгібуючи синтез простагландинів.

AAC утворює шляхом ацетилювання ковалентну зв'язок з активним сайтом ферментів циклооксигенази (COX-1, COX-2). Ця реакція незворотна і породжує неактивний комплекс AAC-COX. У цьому випадку клітини повинні виробляти нові молекули ЦОГ, щоб відновити виробництво простагландину.

Інгібування вироблення простагландину зменшує запалення та біль, викликані ними. Однак впливають і інші важливі функції.

Простагландини модулюють регенерацію слизової шлунка, що захищає шлунок від власних кислот і ферментів. Втрата цілісності цієї слизової може спричинити появу виразок.

Крім AAC, багато інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) працюють шляхом інгібування синтезу простагландинів шляхом інактивації ферментів ЦОГ.

Кілька НПЗЗ (деякі їх торгові назви в дужках) загальним вживанням: ацетамінофен або парацетамол (тиленол ^® ), диклофенак (Вольтарен ^® ), етодолак (Лодин ^® ), ібупрофен (Мотрін ^® ), індометацин (Індоцин ^® ), кетопрофен ( Орудіс ^® ), мелоксикам (Мовімекс ^® ), напроксен (Напросин ^® ), піроксикам (Фелден ^® ).

Супутні захворювання

Порушення у виробництві та дії простагландинів пов'язані з репродуктивними проблемами, запальними процесами, серцево-судинними захворюваннями та раком.

Простагландини дуже важливі при: 1) скороченні гладкої мускулатури та запаленні, що впливає на менструальний цикл і пологи; 2) імунна відповідь, яка впливає на імплантацію яйцеклітини та підтримання вагітності; 3) судинний тонус, який впливає на артеріальний тиск під час вагітності.

Репродуктивні проблеми, спричинені нерегулюванням простагландинів, включають дисменорею, ендометріоз, менорагію, безпліддя, викидень та гіпертонічну вагітність.

Простагландини контролюють запальні процеси в організмі та скорочення бронхів. Коли запалення триває довше, ніж нормально, можуть розвинутися ревматоїдний артрит, увеїт (запалення очей) та різні алергічні захворювання, включаючи астму.

Простагландини контролюють серцево-судинний гомеостаз та діяльність судинних клітин. При недостатності активності простагландину можуть виникати інфаркти, тромбози, тромбофілія, аномальна кровотеча, атеросклероз та захворювання периферичних судин.

Простагландини мають імуносупресивну дію і можуть активувати канцерогени, сприяючи розвитку раку. Посилена експресія ферменту ЦОГ-2 може прискорити прогресування пухлини.

Клінічне використання

Простагландини вибухнули на клінічну сцену в 1990 році. Вони необхідні для лікування глаукоми завдяки їх потужній здатності знижувати внутрішньоочний тиск.

Простациклін (PGF ₂ ) є найпотужнішим інгібітором агрегації тромбоцитів. Він також розщеплює агрегації тромбоцитів, вже наявні в кровоносної системі. Простациклін корисний при лікуванні пацієнтів з легеневою гіпертензією.

Синтетичні PGE ₁ і PGE ₂ використовуються для спонукання до праці. PGE ₁ також використовується для утримання артеріозу проток відкритим при вроджених вадах серця дитини.

Лікування екзогенними простагландинами може допомогти у випадках, коли ендогенна продукція простагландинів є недостатньою.

Приклади простагландинів

PGE ₂ - простагландин, присутній у великій різноманітності тканин, тому він має дуже різноманітні функції. Він бере участь у реакції на біль, розширення судин (захищає від ішемії) та бронхозвуження, захисті шлунка (модулює секрецію кислоти та кровотоку зі шлунку), виробленні слизу та лихоманки.

В ендометрії концентрація PGE ₂ збільшується в лютеїновій фазі менструального циклу, досягаючи свого максимуму під час менструації, що свідчить про те, що цей простагландин відіграє важливу роль у фертильності жінки.

PGD ₂ присутній в центральній нервовій системі та периферичних тканинах. Він має гомеостатичну та запальну здатність. Він бере участь у контролі сну та сприйнятті болю. Він бере участь у хворобі Альцгеймера та астмі.

PGF _{2 α} присутній в гладкій мускулатурі бронхів, судин і матки. Він бере участь у звуженні бронхів і судинному тонусі. Це може спричинити аборти.

Тромбоксани A ₂ і B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) є простагландинами, присутніми в тромбоцитах. Простациклін (PGF ₂ ) - простагландин, присутній в ендотелії артерії.

TxA ₂ і TxB ₂ є вазоконстрикторами, які сприяють агрегації тромбоцитів. PGF ₂ - навпаки. Гомеостаз кровоносної системи залежить від взаємодії цих простагландинів.

Список літератури

1. Curry, SL 2005. Нестероїдні протизапальні засоби: огляд. Журнал Американської асоціації госпітальних тварин, 41, 298–309.
2. Діаз-Гонсалес, Ф., Санчес-Мадрид, Ф. 2015. НПЗЗ: вивчення нових хитрощів із старих наркотиків. Європейський журнал імунології, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Принципи фармакології: патофізіологічні основи лікарської терапії. Wolters Kluwer, Філадельфія.
4. Greeley, WJ 1987. Простагландини та серцево-судинна система: огляд та оновлення. Журнал кардіоторакальної анестезії, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Простагландини, лейкотрієни та інші ейкозаноїди - від біогенезу до клінічного застосування. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Міллер, SB 2006. Простагландини в галузі здоров'я та хвороб: огляд. Семінари з артриту та ревматизму, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. простагландини та супутні речовини. Elsevier, Амстердам.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Простагландини та запалення. Артеросклероз, тромбоз та біологія судин, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Простагландини та його типи. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Основи біохімії - життя на молекулярному рівні. Вілі, Хобокен.