КАЛЬМОДУЛІН: СТРУКТУРА, ФУНКЦІЇ ТА МЕХАНІЗМ ДІЇ - БІОЛОГІЯ - 2025

Кальмодулін - це термін, який означає «білок, модульований кальцієм», і відноситься до невеликого внутрішньоклітинного білка, який має властивість зв'язуватися з іоном кальцію (Са ++) і опосередковує багато його внутрішньоклітинних дій. Походження цього слова походить від поєднання англійських слів «кальцій», «модульований» та «білок», які разом уживаються в CAL cium MODUL ated prote IN .

Серед мінеральних елементів, які стають частиною конституції тваринних організмів, кальцій, за яким йде фосфор, на сьогоднішній день є найпоширенішим, оскільки кістка утворюється шляхом осадження в його матриці великої кількості мінеральних солей утворений з цього іона.

Схема кальмодуліну та його сайтів, що зв'язують кальцій (Джерело: PDB через Wikimedia Commons)

Звичайно, ці мінеральні солі кальцію мають важливе значення для конституювання та конформації скелетної системи хребетних, але саме іонізована форма кальцію (Са ++) у розчині в рідинах організму набуває відповідного фізіологічного значення для життя тварин. організми.

Цей катіон з двома зайвими позитивними електричними зарядами у своїй структурі може діяти як транспортер струму, переміщуючись через клітинну мембрану та змінюючи рівень її електричного потенціалу у багатьох збудливих клітинах організму, головним чином у серцевому м’язі.

Але більшу фізіологічну актуальність має той факт, що багато клітинних регуляторних реакцій, викликаних зовнішніми подразниками, такими як нейромедіатори, гормони або інші фізичні чи біохімічні фактори, є видами каскадів обміну речовин, в яких послідовно бере участь кілька білків, частина з яких - ферменти, які потрібен кальцій для їх активації або інактивації.

Тоді в цих випадках кажуть, що кальцій виступає другим месенджером у метаболічному каскаді, призначеному для отримання остаточного результату, який би був подібним до клітинної відповіді, необхідної для задоволення потреби, виявленої на іншому рівні, ніж сама клітина, і що для неї потрібна її конкретна відповідь.

Кальцій може впливати безпосередньо на його біохімічну ціль, щоб впливати на його активність, але для його модифікації часто потрібна участь білка, з яким він повинен зв'язуватися, щоб здійснити його вплив на білок (и). Кальмодулін є одним з таких білків-медіаторів.

Будова

Кальмодулін, який є дуже всюдисущим, оскільки виражається майже у всіх типах клітин в еукаріотичних організмах, - це невеликий кислий білок з молекулярною масою близько 17 кДа, структура якого високо зберігається серед видів.

Це мономерний білок, тобто складається з єдиного поліпептидного ланцюга, який на своїх кінцевих кінцях має форму кульових доменів, з'єднаних альфа-спіраллю. Кожен глобулярний домен має два мотиви, відомі як рука EF (EF hand), характерні для білків, що зв'язують кальцій.

Кальмодулін пов'язаний з чотирма іонами кальцію (Джерело: Вебрідж через Wikimedia Commons)

Ці топологічні мотиви "EF руку" являють собою своєрідну надсекундну структуру; Вони пов'язані один з одним, у кожній кульовій області, областю великої гнучкості, і в кожному з них є сайт зв'язування Ca ++, який дає загальну кількість 4-х ділянок для кожної молекули кальмодуліну.

Зв'язування позитивно заряджених іонів кальцію стає можливим завдяки наявності амінокислотних залишків з негативно зарядженими бічними ланцюгами у місцях зв'язування кальцію кальмодуліну. Ці залишки - це три аспартати та один глутамат.

Функції кальмодуліну

Усі функції, відомі досі для кальмодуліну, обрамляються в групі дій, що сприяють збільшенню цитозольного кальцію, що утворюється при введенні його з позаклітинного простору або виходу з внутрішньоклітинних відкладень: мітохондрії та ендоплазматичний ретикулум.

Багато дій кальцію здійснюється цим іоном, діючи безпосередньо на його цільові білки, які можуть бути різних типів та функцій. На деякі з цих білків не можна впливати безпосередньо, але потрібен кальцій для зв’язку з кальмодуліном, і саме цей комплекс діє на білок, на який впливає іон.

Кажуть, що ці цільові білки залежать від кальцію і кальмодуліну і включають десятки ферментів, таких як протеїнкінази, білкові фосфатази, нуклеотидні циклази та фосфодіестерази; усі вони беруть участь у безлічі фізіологічних функцій, які включають:

- Обмін речовин

- Транспорт частинок

- Вісцеральна рухливість

- Секреція речовин

- Запліднення яйцеклітин

- Генетична експресія

- Клітинна проліферація

- Структурна цілісність клітин

- Міжклітинне спілкування тощо.

Серед кальмодулінозалежних білкових кіназ згадуються: міозинова кіназа легкої ланцюга (MLCK), фосфорилазакіназа та Са ++ / кальмодулін-кінази I, II та III.

Таким чином, інформація, кодована сигналами кальцію (збільшення або зменшення внутрішньоклітинної концентрації), «декодується» цим та іншими кальцій-зв’язуючими білками, які перетворюють сигнали в біохімічні зміни; Іншими словами, кальмодулін є проміжним білком у процесах сигналізації, залежних від кальцію.

Механізм дії

Кальмодулін - дуже універсальний білок, оскільки його "цільові" білки значно різноманітні за формою, послідовністю, розміром та функцією. Оскільки це білок, який функціонує як "сенсор" для іонів кальцію, механізм його дії залежить від змін, що викликаються в його структурі та / або конформації, коли він зв'язується з чотирма цими іонами.

Його механізми дії можна пояснити, якщо коротко переглянути його участь у парі фізіологічних процесів, таких як скорочення вісцеральної гладкої мускулатури та адаптація до запахів, які зазнають клітини волосся нюхової слизової оболонки носа.

Кальмодулін і скорочення гладкої мускулатури

Структура міозину 1А та кальмодулінових поперечних містків в актинових пучках мікроворсинок. Джерело: Джеффрі Браун, Ч. Джеймс Мак-Найт

Скорочення скелетних і серцевих м’язів викликається, коли збільшення цитозольного Са ++ досягає рівня вище 10-6 моль / л і цей іон зв’язується з тропоніном С, який зазнає аллостеричні зміни, що впливають на тропоміозин. У свою чергу, тропоміозин рухається, оголюючи свої міозинові зв'язуючі ділянки в актині, викликаючи вогнезахисний процес.

Тропонін С не існує в гладкій мускулатурі, а підвищення Са ++ вище зазначеного рівня сприяє його зв’язуванню з кальмодуліном. Комплекс Ca-кальмодуліну активує міозинову кіназу легкої ланцюга (MLCK), яка в свою чергу фосфорилює цю легку ланцюг, активує міозин і запускає скоротливий процес.

Підвищення Са ++ відбувається через надходження його ззовні або вихід із саркоплазматичного ретикулуму дією інозитолу трифосфату (IP3), що виділяється фосфоліпазою С, у каскаді, активованому рецепторами, сполученими з білком Gq. Розслаблення відбувається, коли Са ++ дією транспортерів видаляється з цитозолу і повертається на місця його виникнення.

Важлива відмінність обох типів скорочення полягає в тому, що у смугастих м'язах (серцевих та скелетних) Са ++ викликає аллостеричні зміни, зв’язуючись із своїм білком, тропоніном, тоді як у гладких м'язах зміни, що виробляються Са-кальмодуліном, є ковалентними та мають на увазі фосфорилювання міозину.

Тому після закінчення дії Са ++ необхідна участь іншого ферменту для видалення фосфату, доданого кіназою. Цей новий фермент - міозинова фосфатаза легкої ланцюга (MLCP), активність якої не залежить від кальмодуліну, але регулюється іншими шляхами.

Насправді скорочувальний процес гладкої мускулатури не припиняється повністю, але ступінь скорочення залишається на проміжному рівні в результаті балансу дії обох ферментів, MLCK, контрольованого Ca ++ і кальмодуліном, і MLCP піддаються до інших регуляторних контролів.

Адаптація в нюхових датчиках

Пахуче відчуття спрацьовує, коли активуються нюхові рецептори, розташовані в ресничках клітин, розташованих на поверхні нюхової слизової.

Ці рецептори поєднані з гетеротримерним білком G, відомим як "гольф" (нюховий G білок), який має три субодиниці: "αolf", "ß" і "γ".

Коли нюхові рецептори активуються у відповідь на запах, субодиниці цього білка дисоціюють, а субодиниця "αolf" активує фермент аденілциклазу, продукуючи циклічний аденозинофосфат (цАМФ).

ЦАМФ активує CNG-подібні канали (активовані циклічними нуклеотидами) для кальцію та натрію. Ці іони потрапляють у клітину, деполяризують її та викликають ініціацію потенціалів дії, частота яких визначатиме інтенсивність запаху.

Кальцій, що потрапляє, який, як правило, деполяризує клітину, має антагоністичну дію негативного зворотного зв’язку, дещо пізніше, зв’язуючись з кальмодуліном і між ними закриваючи канал і усуваючи деполяризуючий подразник, навіть якщо пахучий подразник зберігається . Це називається відповідності датчиків.

Кальмодулін у рослинах

Рослини також реагують на відмінності внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію за допомогою білка кальмодулін. У цих організмах кальмодуліни мають багато структурних та функціональних характеристик зі своїми аналогами тварин та дріжджів, хоча вони відрізняються деякими функціональними аспектами.

Наприклад, кальмодулін у рослинах зв'язується з короткими пептидними послідовностями в межах їх цільових білків, викликаючи структурні зміни, що змінюють їхню діяльність у відповідь на внутрішні зміни кальцію.

Наскільки кальмодулін контролює процеси, аналогічні тим, які відбуваються у тварин у рослинах, сьогодні залишається предметом обговорення.

Список літератури

1. Бреннер Б: Мускулатура, у: Фізіологія, 6-е видання; R Klinke та ін (ред.). Штутгарт, Георг Тіє Верлаг, 2010.
2. Ganong WF: Клітинні та молекулярні основи медичної фізіології, в: Огляд медичної фізіології, 25-е видання. Нью-Йорк, освіта McGraw-Hill, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Вступ до ендокринології, у: Підручник з медичної фізіології, 13-е видання, AC Guyton, JE Hall (ред.). Філадельфія, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, У: Фізіологія, 4-е видання; P Deetjen et al (eds). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, у: Physiologie, 6-е видання; R Klinke та ін (ред.). Штутгарт, Георг Тіє Верлаг, 2010.
6. Зеелінський, РЕ (1998). Кальмодулін і кальмодулін-зв'язуючі білки в рослинах. Щорічний огляд біології рослин, 49 (1), 697-725.