КЕТОГЕНЕЗ: ТИПИ ОРГАНІЗМУ, СИНТЕЗ ТА ДЕГРАДАЦІЯ - БІОЛОГІЯ - 2025

Кетогенез це процес , з допомогою якого виходить ацетоуксусной, β-оксибутират і ацетон, які разом називаються кетонові тіла. Цей складний і тонко регульований механізм відбувається в мітохондріях, починаючи від катаболізму жирних кислот.

Отримання кетонових тіл відбувається тоді, коли організм піддається вичерпним періодам голодування. Хоча ці метаболіти в основному синтезуються в клітинах печінки, вони знаходяться як важливе джерело енергії в різних тканинах, таких як скелетний м’яз, а також у тканинах серця та мозку.

Джерело: Сав вас

Β-гідроксибутират та ацетоацетат - метаболіти, які використовуються як субстрати в серцевому м’язі та корі нирок. У мозку кетонові тіла стають важливими джерелами енергії, коли організм виснажує запаси глюкози.

Загальна характеристика

Кетогенез вважається дуже важливою фізіологічною функцією або метаболічним шляхом. Зазвичай цей механізм має місце в печінці, хоча було показано, що він може здійснюватися в інших тканинах, здатних метаболізувати жирні кислоти.

Утворення кетонових тіл є основним метаболічним походженням ацетил-КоА. Цей метаболіт отримують з метаболічного шляху, відомого як β-окислення, що є деградацією жирних кислот.

Наявність глюкози в тканинах, де відбувається β-окислення, визначає метаболічну долю ацетил-КоА. В конкретних ситуаціях окислені жирні кислоти майже повністю спрямовані на синтез кетонових тіл.

Типи та властивості кетонових тіл

Основним кетоновим тілом є ацетоацетат або оцтооцтова кислота, яка здебільшого синтезується в клітинах печінки. Інші молекули, що складають кетонові тіла, походять від ацетоацетату.

Зниження ацетоуксусної кислоти спричиняє D-β-гідроксибутират, другий кетоновий орган. Ацетон - це з'єднання, яке важко розкладається і утворюється шляхом спонтанної реакції декарбоксилювання ацетоацетату (тому він не потребує втручання жодного ферменту), коли він присутній у великих концентраціях у крові.

Позначення кетонових тіл було передбачено умовно, оскільки строго кажучи β-гідроксибутират не виконує кетонових функцій. Ці три молекули розчинні у воді, що полегшує їх транспортування в крові. Основна його функція - забезпечення енергією певних тканин, таких як скелетний і серцевий м’яз.

Ферменти, що беруть участь в утворенні кетонових тіл, знаходяться головним чином у клітинах печінки та нирок, що пояснює, чому саме ці два місця є основними виробниками цих метаболітів. Його синтез відбувається виключно і виключно в мітохондріальній матриці клітин.

Після синтезу цих молекул вони переходять у кров, переходячи до потрібних їм тканин, де вони деградуються до ацетил-КоА.

Синтез кетонових тіл

Умови проведення кетогенезу

Метаболічна доля ацетил-КоА від β-окислення залежить від метаболічних потреб організму. Це окислюється до СО ₂ і Н ₂ О за допомогою циклу лимонної кислоти або синтезу жирних кислот, якщо метаболізм ліпідів і вуглеводів стабільний в організмі.

Коли організм потребує утворення вуглеводів, оксалоацетат використовується для виготовлення глюкози (глюконеогенезу) замість початку циклу лимонної кислоти. Це відбувається, як згадувалося, коли організм має певну нездатність отримувати глюкозу, у таких випадках, як тривале голодування або наявність діабету.

Завдяки цьому ацетил-КоА, що виникає в результаті окислення жирних кислот, використовується для отримання кетонових тіл.

Механізм

Процес кетогенезу починається з продуктів β-окислення: ацетацетил-КоА або ацетил-КоА. Коли субстратом є ацетил-КоА, перший крок складається з конденсації двох молекул, реакції, каталізованої ацетил-КоА-трансферазою, з отриманням ацетацетил-КоА.

Ацетацетил-КоА конденсується з третім ацетил-КоА під дією синтази HMG-CoA, отримуючи HMG-CoA (β-гідрокси-β-метилглутаріл-CoA). HMG-CoA руйнується до ацетоацетату та ацетил-КоА під дією ліази HMG-CoA. Таким чином отримують перше кетонове тіло.

Ацетоацетат знижується до β-гідроксибутирату втручанням β-гідроксибутиратдегідрогенази. Ця реакція залежить від НАДГ.

Основним кетоновим тілом ацетоацетату є β-кетокислота, яка зазнає неферментативного декарбоксилювання. Цей процес простий і утворюється ацетон і CO _2.

Таким чином, ця серія реакцій породжує кетонові тіла. Вони, розчинні у воді, можуть легко транспортуватися через кров, без необхідності закріплювати структуру альбуміну, як це стосується жирних кислот, нерозчинних у водному середовищі.

Β-окислення та кетогенез пов'язані

Метаболізм жирної кислоти виробляє субстрати для кетогенезу, тому ці два шляхи функціонально пов'язані.

Ацетоацетил-КоА є інгібітором метаболізму жирної кислоти, оскільки він зупиняє активність ацил-КоА дегідрогенази, яка є першим ферментом β-окислення. Крім того, він також інгібує ацетил-КоА трансфераза та HMG-CoA синтазу.

Фермент HMG-CoA синтаза, підпорядкований CPT-I (фермент, що бере участь у виробництві ацилкарнітину при β-окисленні), відіграє важливу регулюючу роль у формуванні жирних кислот.

Регуляція β-окислення та його вплив на кетогенез

Харчування організмів регулює складний набір гормональних сигналів. Вуглеводи, амінокислоти та ліпіди, які споживаються в раціоні, відкладаються у вигляді триацилгліцеринів у жировій тканині. Інсулін, анаболічний гормон, бере участь у синтезі ліпідів та утворенні триацилгліцеринів.

На мітохондріальному рівні β-окислення контролюється за рахунок входження та участі деяких субстратів у мітохондріях. Фермент CPT I синтезує ацил карнітин з цитозольного Acyl CoA.

Коли живиться організм, карбоксилаза ацетил-КоА активується, а цитрат підвищує рівень CPT I, тоді як його фосфорилювання (реакція залежить від циклічного AMP) зменшується.

Це спричиняє накопичення малонільного КоА, який стимулює синтез жирних кислот і блокує їх окислення, не даючи утворюватися марний цикл.

У разі голодування активність карбоксилази дуже низька, оскільки рівень ферменту CPT I знижений, а також фосфорильований, активуючи та сприяючи окисленню ліпідів, що згодом дозволить утворити кетонові тіла через ацетил-КоА.

Деградація

Кетонові тіла дифундують із клітин, де їх синтезували, і переносяться в периферичні тканини кров’ю. У цих тканинах вони можуть окислюватися через цикл трикарбонової кислоти.

У периферичних тканинах β-гідроксибутират окислюється до ацетоацетату. Згодом присутній ацетоацетат активується дією ферменту 3-кетоацил-КоА-трансферази.

Сукциніл-КоА виступає донором КоА, перетворюючи себе в сукцинат. Активація ацетоацетату відбувається, щоб запобігти перетворенню сукцинал-КоА в сукцинат у циклі лимонної кислоти при поєднаному синтезі GTP під дією синтази сукциніл-КоА.

Отриманий в результаті ацетоацетил-КоА зазнає тіолітичного розпаду, утворюючи дві молекули ацетил-КоА, які включені в цикл трикарбонової кислоти, більш відомий як цикл Кребса.

У клітинах печінки не вистачає 3-кетоацил-КоА-трансферази, що запобігає активізації цього метаболіту в цих клітинах. Таким чином гарантується, що кетонові тіла не окислюються в клітинах, де вони були вироблені, а переноситься на тканини, де необхідна їх активність.

Медичне значення кетонових тіл

В організмі людини висока концентрація кетонових тіл у крові може спричинити особливі стани, які називаються ацидозом та кетонемією.

Виробництво цих метаболітів відповідає катаболізму жирних кислот і вуглеводів. Однією з найпоширеніших причин патологічного кетогенного стану є висока концентрація фрагментів оцтового дикарбонату, які не руйнуються шляхом окислення трикарбонової кислоти.

Як наслідок, спостерігається підвищення рівня кетонових тіл у крові вище 2 - 4 мг / 100 Н та їх присутність у сечі. Це призводить до порушення проміжного обміну цих метаболітів.

Певні дефекти нейрогландулярних факторів гіпофіза, які регулюють деградацію та синтез кетонових тіл разом із порушеннями в обміні вуглеводнів, є причиною стану гіперкетонемії.

Цукровий діабет і скупчення кетонових тіл

Цукровий діабет (тип 1) - ендокринне захворювання, яке викликає посилене вироблення кетонових тіл. Недостатня продукція інсуліну вимикає транспортування глюкози до м’язів, печінки та жирової тканини, накопичуючи таким чином у крові.

Клітини за відсутності глюкози починають процес глюконеогенезу та розщеплення жиру та білка для відновлення їх метаболізму. Як наслідок, концентрація оксалоацетату знижується, а окислення ліпідів збільшується.

Потім відбувається накопичення ацетил-КоА, яке за відсутності оксалоацетату не може слідувати шляху лимонної кислоти, викликаючи тим самим високу вироблення кетонових тіл, характерних для цього захворювання.

Нагромадження ацетону виявляється за його присутністю в сечі та диханні людей з цим станом, і насправді є одним із симптомів, що свідчать про прояв цього захворювання.

Список літератури

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Кетогенез в астроцитах: характеристика, регуляція та можлива цитозахисна роль (докторська дисертація, Комплутенський університет Мадрида, Служба публікацій).
2. Девлін, ТМ (1992). Підручник з біохімії: з клінічними кореляціями.
3. Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Біохімія. Томсон Брукс / Коул.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Можлива роль малоніл-КоА в регуляції окислення печінкової жирної кислоти та кетогенезу. Журнал клінічного дослідження, 60 (1), 265-270.
5. Мело, В., Руїз, В. М. та Куамаці, О. (2007). Біохімія обмінних процесів. Поверніть.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Принципи біохімії Ленінгера. Макміллан.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV та ін., CM (2000). Основи метаболічної біохімії. Редакція Тебар.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Біохімія. Panamerican Medical Ed.