ЦИКЛООКСИГЕНАЗА: ТИПИ, РЕАКЦІЯ, ІНГІБІТОРИ - БІОЛОГІЯ - 2025

У циклооксигенази (Coxs), також відомі як простагландин Н синтази або синтази простагландину ендопероксідов, оксигенази представляють собою ферменти , що належать до жирної кислоти мієлопероксидази надсемейства і зустрічаються у всіх хребетних.

Циклооксигенази - це біфункціональні ферменти, оскільки вони мають дві різні каталітичні дії: циклооксигеназну активність та пероксидазну активність, які дозволяють каталізувати біс-оксигенацію та відновлення арахідонової кислоти до утворення простагландину.

Реакція, каталізована ферментами циклооксигенази (Джерело: Pancrat через Wikimedia Commons)

Їх не виявлено у рослин, комах чи одноклітинних організмів, але в клітинах хребетних ці ферменти розташовуються переважно в мембрані ендоплазматичного ретикулума, з повідомленнями про їх наявність у ядерній оболонці, ліпідних тілах, мітохондріях, ниткоподібних структурах , везикули тощо.

Перші виявлення продуктів, синтезованих циклооксигеназами, проводилися в насінних рідинах, тому спочатку вважалося, що це речовини, що утворюються в простаті, тому їх називали «простагландинами».

Сьогодні відомо, що простагландини синтезуються у всіх тканинах хребетних тварин і навіть в організмах, які не мають передміхурових залоз, і що різні ізомери цих молекул мають різні функції в різних фізіологічних та патологічних процесах, таких як лихоманка, чутливість до біль або альгезія, запалення, тромбоз, мітогенез, розширення судин і звуження судин, овуляція. функції нирок тощо.

Типи

Повідомлялося про існування двох типів циклооксигеназ серед хребетних тварин. Перший виявлений та очищений відомий як COX-1 або просто COX, і його вперше очистили в 1976 році від насінних пухирців овець та корів.

Друга циклооксигеназа, виявлена ​​серед еукаріотів, була ЦОГ-2 у 1991 р. На сьогоднішній день всі хребетні тварини, включаючи хрящову рибу, кісткову рибу, птахів та ссавців, показали, що вони мають два гени, які кодують ферменти. COX.

Один з них, COX-1, кодує циклооксигеназу 1, яка є конститутивною, тоді як ген COX-2 кодує індуковану циклооксигеназу 2.

Характеристика як генів, так і їх ферментних продуктів

Ферменти COX-1 та COX-2 є досить схожими, що означає 60-65% схожість між їх амінокислотними послідовностями.

Ортологічні гени COX-1 (гени різних видів, що мають однакове походження) у всіх видів хребетних тварин виробляють білки COX-1, які поділяють до 95% ідентичності їх амінокислотних послідовностей, що також стосується ортологи COX-2, продукти яких поділяють 70-90% ідентичності.

Кнідари і морські шприці також мають два гени COX, але вони відрізняються від генів інших тварин, тому деякі автори припускають, що ці гени могли виникнути в незалежних подіях дублювання одного і того ж загального предка.

ЦОГ-1

Ген COX-1 важить приблизно 22 кб і конститутивно експресується для кодування білка COX-1, який має більше або менше 600 амінокислотних залишків перед обробкою, оскільки він має гідрофобний сигнальний пептид, після видалення якого виходить білок приблизно 576 амінокислоти.

Цей білок міститься в основному в ендоплазматичному ретикулумі, а його загальна структура має форму гомодимера, тобто двох однакових поліпептидних ланцюгів, які асоціюються з утворенням активного білка.

ЦОГ-2

З іншого боку, ген COX -2 важить близько 8 кб, його експресія індукується цитокінами, факторами росту та іншими речовинами. Він кодує фермент COX-2, який має, включаючи сигнальний пептид, 604 амінокислотних залишків і 581 після обробки.

Цей фермент також є гомодимерним і знаходиться між ендоплазматичним ретикулумом та ядерною оболонкою.

Молекулярна структура циклооксигенази типу 2 (COX-2) (Джерело: Цитохром c в Англійській Вікіпедії через Wikimedia Commons)

З аналізу їх структур було встановлено, що ферменти COX-1 і COX-2 мають на своєму N-кінцевому кінці та на ділянці, що прилягає до сигнального пептиду, унікального "модуля" епідермального фактора росту (EGF, Англійський епідермальний фактор росту).

У цьому модулі знаходяться високозбережені дисульфідні зв’язки або мости, які функціонують як "домен димеризації" між двома поліпептидами кожного гомодимерного ферменту.

Білки також мають амфіпатичні спіралі, які полегшують кріплення до одного із шарів мембрани. Крім того, каталітичний домен обох має два активних ділянки, один з циклооксигеназною активністю, а другий з пероксидазною активністю.

Обидва ферменти є висококонсервованими білками, що мають незначні відмінності між різними видами щодо димеризації та механізмів зв'язування мембран, а також деяких характеристик їх каталітичних доменів.

Білки COX додатково мають місця глікозилювання, які є важливими для їх функціонування і які абсолютно зберігаються.

Реакція

Ферменти циклооксигенази 1 і 2 відповідають за каталізацію перших двох етапів біосинтезу простагландину, які починаються з перетворення арахідонової кислоти в попередники простагландину, відомі як гідроперокси-ендопероксид PGG2.

Щоб ці ферменти виконували свої функції, їх потрібно спочатку активувати через процес, залежний від їх активності пероксидази. Іншими словами, його основна активність залежить від відновлення пероксидного субстрату (опосередкованого активною ділянкою пероксидази) так, що відбувається окислення заліза, пов'язане з гемовою групою, яка служить кофактором.

Окислення гемової групи спричиняє утворення тирозильного радикала в активній ділянці циклооксигенази, який активує фермент і сприяє ініціюванню реакції циклооксигенази. Ця реакція активації може відбутися лише один раз, оскільки тирозильний радикал регенерується під час останньої реакції на шляху.

Інгібітори

Циклооксигенази беруть участь у синтезі простагландинів, які є гормонами з функціями захисту кишкової слизової оболонки, агрегації тромбоцитів і регуляції функції нирок, крім участі в процесах запалення, болю та лихоманка.

Зважаючи на те, що ці ферменти є ключовими для вироблення цих гормонів, особливо тих, що мають відношення до запальних процесів, численні фармакологічні дослідження були зосереджені на пригніченні циклооксигеназ.

Молекулярна структура циклооксигенази 1, пов'язана з ібупрофеном (Джерело: Fvasconcellos 5 травня 2007 року через Wikimedia Commons)

Таким чином, було показано, що механізм дії багатьох нестероїдних протизапальних препаратів пов'язаний з незворотним або оборотним (інгібіторним) ацетилюванням діючої ділянки циклооксигенази на ці ферменти.

До таких препаратів відносяться піроксикам, ібупрофен, аспірин, флурбіпрофен, диклофенак, напроксен та інші.

Список літератури

1. Botting, RM (2006). Інгібітори циклооксигеназ: механізми, селективність та застосування. Журнал фізіології та фармакології, 57, 113.
2. Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Циклооксигенази. Біологія геному, 5 (9), 241.
3. Фіцпатрік, ФА (2004). Ферменти циклооксигенази: регуляція та функція. Сучасна фармацевтична конструкція, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Інгібітори циклооксигенази блокують ріст клітин, збільшують церамід та інгібують клітинний цикл. Дослідження та лікування раку молочної залози, 76 (1), 57-64.
5. Rouzer, Каліфорнія, & Marnett, LJ (2009). Циклооксигенази: структурні та функціональні уявлення. Журнал ліпідних досліджень, 50 (добавка), S29-S34.
6. Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). ЦИКЛОКСИГЕНАЗИ 1 І 2. Щорічний огляд фармакології та токсикології, 38 (1), 97-120.